[发明专利]使用偶合的抗体或抗体片段治疗人免疫缺陷病毒感染的方法和组合物

说明书

背景

相关申请

本申请根据35 C.F.R.§119(e)要求享有2006年5月15日提交的序列第 60/800,342号临时申请的权益，其完整内容通过引用结合入本文。

发明领域

本发明涉及在受感染的受治疗者中治疗和在优选的实施方案中消除 人免疫缺陷病毒(HIV)的方法和组合物。在特别的实施方案中，所述组合物 和方法涉及靶向分子，如针对HIV抗原，例如针对HIV包膜抗原的抗体 或抗体片段。在更特别的实施方案中，所述抗体或抗体片段可偶合至一个 或多个试剂，如治疗剂、诊断剂、抑制病毒生长剂和/或细胞毒剂，包括但 不限于化疗剂如阿霉素。在可选实施方案中，可使用具有针对HIV抗原的 一个或多个结合位点和对载体分子亲和的一个或多个结合位点的双特异 性或多特异性抗体或其片段，所述载体分子可连接细胞毒剂、抑制病毒生 长剂或其它治疗和/或诊断剂。

相关领域描述

虽然使用抗逆转录病毒治疗(ART)在治疗人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)中 取得振奋人心的进展，但是对外周血和淋巴结的分析已证明存在容纳潜伏 原病毒的静止T细胞的持久库，所述潜伏的原病毒可在甚至终止治疗后的 岁月里自发性活化(Berger等，Proc Natl Acad Sci USA 1998， 95：11511-11513；Blankson等，Annu Rev Med 2002，53：557-593)。

结合和中和抗体可防止游离病毒与细胞的受体连接，所述抗体可与病 毒表面结合，并可诱导补体介导的对游离病毒粒子的病毒溶解(Parren等， AIDS 1999，13[增刊A]：S137-162)。抗体还可通过抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC)、通过将NK-细胞偶联至受感染的靶细胞介导受感染细胞的杀伤 (Broliden等，J Virol 1990，64：936-940)。但是，单独使用抗病毒抗体作为 感染HIV的患者的免疫治疗部分未实现其最初的诺言(Hinkula等，J Acquir Immune Defic Syndr 1994，7：940-951；Trkola等，Nat Med 2005，11：615-622)。

已尝试使用各种病毒或细胞组分作为通过抗体向感染HIV的细胞递 送治疗剂的靶(Davey等，J Infect Dis 1994，170：1180-1188；Pincus等，J Immunol 2003，170：2236-2241；Ramachandran等，J Infect Dis 1994， 170：1009-1013；Saavedra-Lozano等，Proc Natl Acad Sci USA 2004， 101：2494-2499)。相似的免疫毒素已证明在癌症患者中有前途(Wu和Senter， Nat Biotechnol 2005，23：1137-1146)。但是，仍需要更有效的方法和组合物 来治疗感染HIV的细胞。

发明概述

本发明通过提供抑制、阻抑、检测、识别、定位和/或消除感染HIV 的细胞的方法和组合物解决了本领域未解决的问题。在某些实施方案中， 所述组合物和/或方法可涉及针对HIV抗原的靶向分子。所述靶向分子可 包括但不限于肽、抗体、人源化抗体、嵌合抗体、人抗体或任何此类抗体 的片段和/或抗体类似物。在某些实施方案中，所述靶向分子可是未偶合的， 例如“裸露”抗体或抗体片段。在其它实施方案中，所述靶向分子可偶合 至一个或多个治疗和/或诊断剂。所述剂可包括但不限于药物、前体药物、 抑制病毒生长剂、毒素、酶、寡核苷酸、放射性同位素、放射性核素、免 疫调节剂、细胞因子、标记物、荧光标记物、发光标记物、顺磁标记物、 MRI标记物、胶团、脂质体、纳米粒子或其组合。在特别的实施方案中， 偶合的抗-HIV抗体或片段可在体内施用至具有已知或疑似的HIV感染的 患者。所述施用可阻止或防止患者细胞感染HIV、可减少或消除患者中感 染HIV的细胞，和/或可减少或消除先前和/或同时使用其它已知的抗逆转 录病毒治疗的患者中的感染HIV的细胞的残留病灶。