[发明专利]内包生理活性多肽或蛋白质的高分子聚合物胶束及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有高含量的生理活性多肽或蛋白质的、可向生物体 给药的、在生物体中稳定的高分子胶束及其制造方法。

背景技术

由于基因操作技术的进步，用细胞培养法能够使许多生理活性多肽及 蛋白质获得稳定提供，应用于疾病治疗及预防。然而，由于这些多肽在生 物体内一般非常迅速地受到酶分解、代谢等的作用，因此其半衰期较短， 作为药剂进行给药时，经常达不到充分的效果。为解决此问题，迄今为止 人们进行了许多高分子修饰及缓释性制剂等的研究。

例如，目前临床使用的高分子修饰技术，可以例举聚乙二醇(PEG) 化。在干扰素等方面，在某种程度上可以延长其在生物体内的半衰期、提 高效果的持续性。给药次数的减少实际上减轻了患者的负担，但是这些高 分子修饰蛋白质，一般由于修饰导致其活性降低，产生难以很好地控制修 饰部位及修饰率再现性的问题。

其次，目前微胶囊作为缓释化技术被应用于临床。这一技术是将在生 物体内分解的聚乳酸或聚乳酸乙醇酸共聚物作为基料使用，通过将药物密 封于微粒子内，可以达到缓释效果。然而，粒子直径一般为微米级，不适 合静脉内给药。将这些微胶囊的粒子直径减小到纳米尺寸，又有报告表明 由于表面修饰而抑制了静脉内给药后的肝脏及脾脏的细网内皮系的摄取 (Adv.Drug Deliv.Rev.17.31-48(1995))。可是由这些方法所得到的粒子 直径至少是数百纳米(Int.J.Pharm.149.43-49(1997))，且表面修饰很费 工夫，具有难以很好地控制脏器分布的再现性的问题。

使用磷脂质的脂质体，也是目前临床上应用的缓释性技术的例子 (Pharm.Tech.Japan 19.99-110(2003))。脂质体的优点是，磷脂质是生物 体成分，故而其毒性及抗原性低，通过改变脂质组成，可以密封水溶性药 物、脂溶性药物、高分子、蛋白质、核酸等许多生理活性物质。然而，这 些脂质体的药物保持率未必足够。即，单位脂质体药剂中可密封的药物量 不足，目前期望能开发出效率更好的方法。加之，其在生物体内的稳定性 不足，难以进行工业化制造等的问题还没有完全得到解决。

为解决这些问题，作为目前临床上正在研究的缓释性技术，可以列举 高分子胶束(Br.J.Cancer 93.678-697(2005)；Br.J.Cancer 92. 1240-1246(2005))。高分子胶束可以使用亲水性高分子和疏水性高分子构 成的嵌段共聚物制造。由于高分子胶束在水中一般形成以疏水性链段为核 心的胶束，所以其相比于脂溶性药物的内包化、可溶化及缓释化，具有优 越的性质(日本专利第2777530号公报)。

为使这样的高分子胶束适应于水溶性药物的内包化及缓释化，人们进 行了各种研究。例如，在将水溶性的化合物阿霉素封入于高分子胶束的方 面，提出了通过使药物化学性地结合于疏水性高分子的侧链上来达到封入 的方法(日本专利第2694923号公报)。并且，作为另一种方法，公开了 对于具有电荷性性质的药物，例如对于带正电的碱性多肽等，在嵌段共聚 物中的疏水性链段的侧链上导入带负电的官能团(日本专利第2690276号 公报)；或者通过使具有聚乳酸或聚乳酸乙醇酸等的羰基的生物分解性高 分子共存(WO2005/023230)，通过在高分子胶束和多肽二者之间导入静 电相互作用，以达到高效率封入的方法。然而，其不能应用于分子量大的 水溶性药物，尤其是蛋白质及多肽。上述日本专利第2690276号公报在其 实施方式中，尽管给出了了将蛋白质内包于胶束的例子，但是可以认为， 其胶束不具有疏水性部分，只以电荷作用形式形成，胶束自身的稳定性弱， 实际上其在对生物体内给药的情况下会立即被破坏。