[发明专利]药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型

说明书

本发明涉及药学上可接受的增溶组合物和包含其的药物剂型。

药学活性剂的口服剂型的潜在有效性的量度是在口服施用该剂型后观 察到的生物利用度。当口服施用时，有多种因素会影响药物的生物利用度。 这些因素包括水溶性、药物经胃肠道的吸收、剂量强度和首过效应。水溶 性是这些因素中最重要的因素之一。

出于各种原因，例如患者顺应性和味道掩盖，固体剂型通常优选于液 体剂型。然而，在大多数情况下，药物的口服固体剂型比药物的口服溶液 提供的生物利用度低。

已经尝试通过形成药物的固体溶液来改善固体剂型所提供的生物利用 度。固体溶液是优选的物理系统，因为当与液体介质例如胃液接触时，其 中的组分容易形成液体溶液。溶解的容易性至少可以部分归功于如下事实： 组分从固体溶液中溶解所需的能量低于组分从晶体或微晶固相中溶解所需 的能量。然而，重要的是从固体溶液中释放出的药物在胃肠道的水性液体 中仍然是水溶的；否则，药物会在胃肠道中沉淀，从而导致低的生物利用 度。

WO 01/00175公开了机械稳定的药物剂型，其是活性成分在辅料基质 中的固体溶液。该基质包含N-乙烯吡咯酮的均聚物或共聚物以及液体或半 固体表面活性剂。

WO 01/91727公开了自乳化活性物质制剂，其包含至少一种活性物质 和制剂基础物，该基础物包含脂类组分、粘合剂组分，并任选包含另外的 辅料。

WO 00/57854公开了机械稳定的用于经口施用的药物剂型，其包含至 少一种活性化合物、至少一种可热塑模压的形成基质的辅料和大于10％且 至多40％重量的表面活性物质，所述表面活性物质具有2-18的HLB值， 在20℃下是液体，或者具有20-50℃的滴点。

WO 2005/039551公开了具有改善的口服生物利用度的HIV蛋白酶抑 制剂的固体药物剂型。该剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂和至少一种 药学上可接受的水溶性聚合物和至少一种药学上可接受的表面活性剂的固 体分散体，所述药学上可接受的水溶性聚合物具有至少约50℃的Tg。优 选地，药学上可接受的表面活性剂具有约4至约10的HLB值。

US 2005/0208082公开了包含维生素E TPGS和亚油酸的混合物的增 溶组合物。该增溶组合物用于在水相中分散亲脂体。所述亲脂体可以是治 疗上有效的亲脂体，例如亲脂性维生素、辅酶Q10、类胡萝卜素、α-硫辛 酸、必需脂肪酸。

US 2005/0236236公开了用于施用疏水性药物、特别是类固醇的药物 组合物。该药物组合物包含疏水性药物、维生素E物质和表面活性剂。该 参考文献宣称在疏水性药物和维生素E物质之间具有协同作用。

人们一直需要开发提供合适的生物利用度和稳定性的水溶性差的活性 成分的改善的口服固体剂型。

本发明提供了一种药学上可接受的增溶组合物，其包含(i)至少一种具 有聚烷撑二醇部分(优选分子量在200至6000范围内的聚乙烯部分)的生育 酚基化合物和(ii)至少一种烷撑二醇脂肪酸单酯或烷撑二醇脂肪酸单酯和 二酯的混合物。

一般而言，生育酚基化合物是下式的化合物：

其中Z是连接基团，R¹和R²各自独立地是氢或C₁-C₄烷基，n是5-100的 整数，优选10-50的整数。通常，Z是脂肪族二元酸例如戊二酸、琥珀酸 或己二酸的残基。优选地，R¹和R²都是氢。

优选的生育酚基化合物是α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(α-tocopheryl polyethylene glycol succinate)，其通常被简写为维生素E TPGS。维生素E TPGS是天然来源的维生素E的水溶形式，其是通过用聚乙二醇1000酯 化d-α-生育酚酸琥珀酸酯制备的。维生素E TPGS可从伊士曼化学公司 (Eastman Chemical Company，Kingsport)，TN，USA获得并且被列在美国 药典(NF)中。