[发明专利]大麻素受体激动剂作为诱导低体温药物在治疗局部缺血上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及用于诱导低体温的化合物在预防和治疗局部缺血上的应用。局部缺血是指各种身体部分缺乏氧合血流并且可以由卒中、心跳停止和窒息引起。

背景技术

局部缺血是指各种身体部分和器官缺乏氧合血流。脑缺血是大脑或大脑的部分不能接收足够的血流以便维持正常神经功能的局部缺血状况。脑缺血可以是各种严重疾病诸如中风或心跳停止的结果，或者是动脉阻塞诸如绞窄的结果。严重的或长时间的脑缺血将导致意识丧失、脑损害或死亡。

在大脑局部缺血之后或在大脑局部缺血期间诱导低温的神经保护作用在试验动物中风模型中是显然的[1-11]。在人类中，在心跳停止患者中进行的两个试验已经显示改进的诱导低温的神经学结果[12；13]。治疗性低体温在这两个试验中不会增加并发症发生率，并且诱导低温在心跳停止的昏迷存活者中的应用在国际上得到推荐[14]。

低体温通过几种机制抵消局部缺血性脑损害：

1.局部缺血诱导血-脑屏障打开，这是一种似乎对大脑温度非常敏感的过程[15]。根据对示踪物以及它们经过血-脑屏障移动的研究，这是明显的，其中低体温减轻局部缺血之后数小时的外渗[16]并防止血管性水肿[17]。

2.脑局部缺血之后的再灌注导致自由基的产生，这引发膜脂的过氧化以及损坏[18]。低体温防止在脑局部缺血之后再灌注期间产生自由基诸如羟基和氧化氮[19；20]。

3.氨基酸诸如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸通过在局部缺血损害附近过度刺激神经元充当兴奋性毒性神经递质，这引起进一步的损伤。低体温降低释放并且甚至可以引起这些递质更迅速的再摄取[21-24]。兴奋性毒性神经递质的释放也可以在中风患者中引起半影区中的进行性神经元死亡(progressive neuronal death)[22]，而脑缺血之后的低体温可以减弱该过程。

4.在局部缺血期间，半影中的细胞代谢经历显著的变化。随着神经元持续发热，钾离子涌入细胞外间隙，钙离子流入神经元内，导致细胞支架的降解，并且随着能量消耗继续，ATP浓度下降[25]。低体温减少钙内流以及随后的胞内结构破坏[26]，提高钾离子稳态[27]，并有助于代谢功能诸如钙或调钙蛋白依赖的蛋白激酶活性的恢复[28；29]。

5.通过降低局部缺血之后的嗜中性粒细胞和小神经胶质的激活，低体温也具有抗炎作用[30；31]。

6.程序性细胞死亡和DNA变化是在暂时性脑缺血之后迟发性神经元死亡中的关键阶段[32]。低体温直接抑制程序性细胞死亡[33]并且可以增加抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的内源产生[34]。低体温甚至可以在DNA水平具有效应：轻微降低脑温度导致较少的DNA断裂[35]和较少的程序性细胞死亡[36]。

通过很多机械冷却装置诸如表面降温以及利用放置在大容器中的导管冷却，已经尝试了通过降低体心温度而进行的低体温诱导。然而，这些低体温机械诱导物已经显示具有大量不期望的副作用。这些副作用包括战栗、严重的感染以及肺穿刺。战栗引发患者的心脏劳累度增加，在一些情况下这将导致心脏缺血并因此导致发病率和死亡率增加。

通过包含能够诱导低体温的化合物的药物组合物来调节体心温度不仅将会解决预防局部缺血作用的问题，而且将关系到作为目前所用机械方法的更为安全且更便宜的替代方法。

Leker等[37]描述了大麻素HU-210在斯普拉-道来(氏)(Sprague-Dawley)大鼠中的确提供低体温以及保护，以免受到局部缺血损害。然而，Leker等观察到处理大鼠导致的血流动力学副作用和行为副作用，此类副作用妨碍该药物在人类中使用。

由于多种原因，由Leker等发现的结果不能被转变为对人类的治疗。Leker等人自己叙述道，他们选择的大麻素产生太严重的副作用以至于不能被用于人类治疗。此外，根据Howlett等[42]，关于大麻素受体选择，不可能将大鼠或猴子的结果转变为人类的结果，因为在不同的物种中大麻素受体的表达是不同的，这解释了当向不同物种施用相同大麻素时所观察到的不同作用。Herkenham等[43]也证实在人类和狗身上大麻素的作用是不同的。

关于所观察到的变化的另一原因可能是在不同物种的大麻素受体的同源性小于100％。

此外，在体重为300g的动物中进行的低体温医学诱导显著不同于在平均体重为70-75kg的人类中进行的低体温诱导，即诱导低体温时必须降低温度的体重和体积具有250倍的差异。

含大麻素的药物已经被施用于人类用于治疗疼痛，然而，没有描述在此类治疗期间在人身上观察到显著低体温的报告。

发明内容