[发明专利]用于抑制神经元NMDA受体(NMDAR)与NMDAR相互作用蛋白的相互作用的融合肽

说明书

本发明提供了一种融合肽，该融合肽至少包含成分(I)，其中成 分(I)包括运载体肽，以及成分(II)，其选自对神经元N-甲基-D-天冬 氨酸受体(NMDAR)与NMDAR相互作用蛋白之间的相互作用进行 抑制的肽，其中成分(II)完全由D-对映体氨基酸组成。此外，本发 明提供了一种发明的药物组合物，该药物组合物包含本发明的融合 肽，并提供了用于给予该药物组合物的方法，以及采用本发明的融 合肽的试剂盒和应用。

脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤(如缺血性脑卒中)是主要的 健康问题，因为它们频繁发生并且经常对中枢神经系统(CNS)神经 元和对它们的突触(process)造成不可逆性损伤。因为损伤经常是 严重的，所以目前卫生当局每年花费大笔费用用于治疗遭受上述损 伤后果的痛苦的患者。然而，对于那些急性CNS损伤，目前仍然 没有有效的药理学治疗。

临床上，脑或脊髓的缺血性或创伤性损伤(如缺血性脑卒中) 表现为神经能力的急性恶化，从较小的病灶性缺损到灾难性全身性 的机能障碍，或者甚至会导致待治疗患者的死亡。目前认为，最终 的缺陷程度由最初物理损伤的特性和程度、以及使继发现象 (secondary phenomena)发展的过程顺序所决定，其中继发现象进 一步引起所涉及神经元细胞的死亡。由于这些过程并不是瞬时发生 的，因而存在着持续时间还不确定的理论上的时间窗，在这段时间 中及时干预可以中断导致延迟的神经毒性事件。虽然人们已经较多 地了解了关于触发和维持缺血性或创伤性神经元死亡进程的细胞 机制，例如，谷氨酸运载体的逆转，但目前并没有有效可行的预防 策略或有效的治疗方案。因此，对于包括脑卒中或脊髓损伤的上述 疾病，目前还不能进行有效的临床上可行的药物治疗。

从科学角度来看，在体内缺氧性和创伤性CNS损伤中，CNS 组织灌注的局部减少介导神经元死亡。这样的局部灌注不足通常是 由局部脉管系统的物理破裂、血管血栓形成、血管痉挛、或由栓塞 块(embolic mass)引起的腔内阻塞引起的。人们认为形成的缺血 通过有害地影响各种细胞稳态机制来损伤易受影响的神经元，而与 其病因学无关。虽然对于精确失调的特性了解得不多，但神经元损 伤的许多实验模型的共有特点是游离的胞内钙浓度([Ca²⁺]i)升高。神 经元具有多种机制来使[Ca²⁺]i限制于低水平，即生理功能所需要的 大约100nM。人们普遍认为，[Ca²⁺]i长期升高会解除严格受控的 Ca²⁺依赖性过程，导致它们产生过量的反应产物、激活正常情况下 休眠的酶促途径、或使调节的细胞保护机制失活。这反过来又会导 致产生实验可观察到的细胞破坏，如脂解、蛋白水解、细胞骨架分 解、pH改变、自由基形成、线粒体功能异常、细胞肿胀、血浆完 整性的丧失以及核固缩。

导致局部缺血发作过程中Ca²⁺进入的有害水平的关键原因是 EAA的过量释放。因此，防止Ca²⁺神经毒性的经典方式是通过药理 性阻断Ca²⁺通过电位门控Ca²⁺通道和/或兴奋性氨基酸EAA-门控通 道进入。这种策略的变化经常会减少体外EAA诱导的细胞或厌氧 细胞死亡，借此来证实Ca²⁺神经毒性假设。然而，各种Ca²⁺通道拮 抗剂和EAA拮抗剂均未能防止体内神经元损伤，尤其是在实验性 脊髓损伤(SCI)、头部损伤以及全脑缺血中。不清楚这是否是由于药 物浓度不足、不适当的Ca²⁺流入阻断、或由于来自非Ca²⁺依赖性的 神经毒作用的作用。然而，很可能在不同CNS神经元类型中，通 过不同的途径来触发Ca²⁺神经毒性。因此，成功的Ca²⁺阻断通常会 需要多种药物组合的方式(polypharmaceutical approach)。注意到， 已开发了NMDAR的许多拮抗剂。然而，在动物模型体内，那些拮 抗剂仅在创伤以前立即给予药物是成功的，因此不可能转移到治疗 通常发生在例如中风之后的典型临床情况中。此外，NMDAR拮 抗剂在人体内通常是不良耐受的，这使得具有较小的治疗浓度窗或 有时甚至不存在治疗浓度窗，治疗浓度窗反映了在正常生理过程以 及在病理生理过程中NMDAR的重要作用。