[发明专利]制备螺和二螺1，2，4-三氧杂环戊烷抗疟药的方法

权利要求书

1.一种制备通式I的化合物即游离碱顺式-金刚烷-2-螺-3-8-[[[(2-氨 基-2-甲基丙基)氨基]羰基]甲基]-1，2，4-三氧杂螺[4.5]癸烷的盐的方法，

通式I

式中X是马来酸根，

所述方法包括：

a)通过臭氧处理，令R为甲基的结构式II所示O-甲基-2-金刚烷酮肟 与R为甲基的结构式III所示4-(甲氧基羰基甲基)环己酮反应，得到R为甲 基的式IV化合物(1s，4s)-二螺[环己烷-1，3-[1，2，4]三氧杂环戊烷-5，2-三环 [3.3.1.1^3，7]癸]-4-基乙酸甲酯；

通式II         通式III             通式IV

b)对通式IV的化合物进行水解，得到通式V的化合物(1s，4s)-二螺[环 己烷-1，3-[1，2，4]三氧杂环戊烷-5，2-三环[3.3.1.1^3，7]癸]-4-基乙酸；

通式V

c)使通式V的化合物与活化剂和1，2-二氨基-2-甲基丙烷反应，得到通 式VI的化合物顺式-金刚烷-2-螺-3-8-[[[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]羰基] 甲基]-1，2，4-三氧杂螺[4.5]癸烷，所述活化剂能与通式V的化合物形成混 合酸酐，所述活化剂选自：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲 酸正丁酯、氯甲酸异丁酯或新戊酰氯；

通式VI；

d)使通式VI的化合物与通式HX的化合物反应，得到通式I的化合物， X为马来酸根。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通式II的化合物与通 式III的化合物反应生成通式IV的化合物的反应在烃溶剂、氯代烃溶剂或 它们的混合物中进行。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烃溶剂是己烷、环己 烷或它们的混合物。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氯代烃溶剂是二氯甲 烷、二氯乙烷或它们的混合物。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通式IV的化合物水 解生成通式V的化合物的反应在醇溶剂、水或它们的混合物中进行。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂是甲醇、乙醇、 异丙醇或它们的混合物。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通式IV的化合物水 解生成通式V的化合物的反应在无机碱存在下进行。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述无机碱是氢氧化钠、 氢氧化钾或它们的混合物。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通式V的化合物与活 化剂和1，2-二氨基-2-甲基丙烷反应生成通式VI的化合物的反应在氯代烃溶 剂、极性非质子溶剂或它们的混合物中进行。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述氯代烃溶剂是二氯 甲烷、二氯乙烷或它们的混合物。

11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂是 二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物。

12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述通式V的化合物与 活化剂和1，2-二氨基-2-甲基丙烷反应生成通式VI的化合物的反应在有机碱 存在下进行。

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述有机碱是三甲胺、 三乙胺、异丙胺或它们的混合物。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通式VI的化合物与 通式HX的化合物反应生成通式I的化合物的反应在醇溶剂、烃溶剂或它们 的混合物中进行。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂是甲醇、乙 醇、异丙醇或它们的混合物。

16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述烃溶剂是己烷、庚 烷或它们的混合物。