[发明专利]用作BACE抑制剂的大环化合物无效
| 申请号： | 200780027488.5 | 申请日： | 2007-07-20 |
| 公开（公告）号： | CN101490018A | 公开（公告）日： | 2009-07-22 |
| 发明（设计）人： | K·劳门;R·马绍尔;M·廷特尔诺特-布洛莱伊;S·J·费恩德塔尔 | 申请（专利权）人： | 诺瓦提斯公司 |
| 主分类号： | C07D245/06 | 分类号： | C07D245/06;C07D273/00;C07D273/02;C07D401/12;C07D413/12;C07D413/14;A61K31/395;A61K31/4427;A61P25/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 | 代理人： | 黄革生;林柏楠 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用作 bace 抑制剂 环化 | ||
1.游离碱形式或酸加成盐形式的下式化合物，
其中
R1为(CH2)kN(Ra)Rb，其中
k为0、1或2；
Ra为氢或任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基 -(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、苯并二 氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃 -4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯 并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基、1，2，3，4-四 氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧 代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢 -1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢 -2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂 -5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团，且
Rb为(C3-8)环烷基，其中
(a)所述(C3-8)环烷基的一个环碳原子，其不是与带有Ra的氮原子 相连接的环碳原子，任选地被选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rc)- 的环杂原子所替换，其中
Rc为氢或任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环 烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，
(b)所述(C3-8)环烷基被1至4个取代基取代，所述的取代基独立 地选自卤素、氰基、氧代、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷氧 基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基羰 基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰基氧基以及 任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基、芳基、 芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳族杂环基、非芳族杂环 基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二氢苯并噻喃 -4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃-4-基、2，2- 二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢 异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ＊6＊-苯并 [e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、 1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧 代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并 [b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团，以及
(c)所述(C3-8)环烷基任选地在两个相邻的环碳原子上被两个取代 基所取代，所述取代基与其所连接的两个相邻的环碳原子一起构成(C3-8) 环烷基基团，其中
(i)由此形成的(C3-8)环烷基的一个环碳原子，其不是任选地连 接着所述的两个取代基的那两个相邻的环碳原子，任选地被选自-O-、-S-、 -S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(Rd)-的环杂原子所替换，其中
Rd为氢或任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8) 环烷基(C1-4)烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基或杂芳基-(C1-4)烷基， 以及
(ii)由此形成的(C3-8)环烷基任选的被1至4个取代基取代，所 述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧 基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基亚磺酰基、(C1-4)烷基磺酰基、 (C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷基羰基氧基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷氧基羰 基氧基以及任选地被取代的(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基(C) 烷基、芳基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、非芳族杂环基、 非芳族杂环基(C1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、二 氢苯并噻喃-4-基、异二氢苯并噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ＊6＊-二氢苯并噻喃 -4-基、2，2-二氧代-2λ＊6＊-异二氢苯并噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、 1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢 -1λ＊6＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ＊6＊-苯并[c][1，2] 噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[c][1，2]氧硫杂环己二烯-4- 基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ＊6＊-苯并[e][1，2]氧硫杂环己二烯-4-基、 2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基基团；
R2为氢或(C1-8)烷基；
R3为氢、(C1-8)烷基或任选地被取代的(C1-8)烷基OC(＝O)NH、(C3-8) 环烷基OC(＝O)NH、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基 OC(＝O)NH、杂芳基(C1-4)烷基OC(＝O)NH、(C1-4)烷基C(＝O)NH、(C3-8) 环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基 C(＝O)NH或杂芳基(C1-4)烷基C(＝O)NH基团；
U为键、CF2、CF2CF2、CHF、CHFCHF、环丙-1，2-亚基、(C1-3)亚烷 基氧基、(C1-3)亚烷基氨基、(C1-8)亚烷基、NRe或芳环或杂芳环，该环任选 地被卤素、(C1-8)烷氧基、羟基或(C1-8)烷基取代，其中Z和V彼此在邻位 或间位，其中
Re为氢、(C1-8)烷基或(C3-7)环烷基；
V为CH＝CH、环丙-1，2-亚基、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2或 CRfRfCRfRf，其中每个Rf独立的为氢、氟或(C1-8)烷基；
V1为氢，并且
V2为羟基，
或者
V1和V2一起形成氧代；
W为(C1-8)亚烷基、O、S、S(＝O)2、C(＝o)、C(＝O)O、OC(＝O)、 N(Rg)C(＝O)、C(＝O)NRg或NRg，其中
Rg为氢或(C1-8)烷基；
X为任选地被取代的芳环或杂芳环，其中Y和C(＝O)NR2彼此在间位；
Y为键、O、S(＝O)2、S(＝O)2NRh、N(Rh)S(＝O)2、NRh、C(Rh)OH、 C(＝O)NRh、N(Rh)C(＝O)、C(＝O)N(Rh)O或ON(Rh)C(＝O)，其中
Rh为氢、(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基；
Z为O、CH2、CF2、CHF、CH＝CH、环丙-1，2-亚基或键；并且 n为0至5，
包括在大环中的环原子数目为14、15、16或17。
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