[发明专利]改善药物中具有脒官能团的活性物质的生物利用度

说明书

技术领域

本发明涉及改善具有至少一个脒官能团的药用物质的生物利用度，还涉及包含相应的改性药用物质的药物。

背景技术

包含具有一个或多个脒官能团的活性成份的药物制剂在口服应用时几乎不表现出药理学作用。在口服给药后活性成份的治疗作用的前提条件是其在胃肠道吸收。这种作用的最重要的机制是被动扩散。通过被动扩散途径的吸收程度取决于亲油性，并因此取决于活性成份的酸性和碱性。

高碱性化合物例如苯甲脒在胃中(pH1)和在小肠中(pH6.4)几乎被完全离子化。因此，在口服给药后吸收——这需要通过胃肠道膜的脂双层——仅极小程度地发生。在口服应用时，一般认为具有脒作为官能团的所有活性成份表现出不充分的吸收。

通过引入氧原子，N-羟基化衍生物例如酰胺肟表现出较低的碱性。酰胺肟在生理学条件下是非质子化的。苯甲酰胺肟是多种包含酰胺肟官能团的药用物质的模型化合物[Clement，B.(2002)Drug Met.Rev.34565-579]。然而，在希美加群(ximelagatran)的情况下，与美拉加群(melagatran)相比，通过引入酰胺肟官能团仅可以将口服生物利用度由7％增加至14％[Clement，B.；Lopian，K.(2003)Drug Met.Dispos.31645-651]。因此，仍然迫切需要口服给药后经过胃肠道有效地被吸收的具有脒官能团的药用物质。

发明内容

因此，本发明的目的是增加包含脒官能团的物质的口服生物利用度。

通过权利要求1的技术特征实现本发明的目的，从属权利要求表示了本发明的优选实施方案。

根据本发明的应用，用N，N′-二羟基脒、N，N′-二羟基脒酯、N，N′-二羟基脒醚和噁二唑啉代替至少一个脒官能团，使得它们在口服给药后最初被有效地吸收，然后通过内源酯酶和N-还原被转化回实际的活性形式：脒(前药原理)。改性脒官能团在胃肠道中优异的可吸收性明显归功于活性成份分子的大大降低的碱性和增加的亲油性。将脒官能团化学改性为N，N′-二羟基脒官能团将pKa从脒的约11降低至N，N′-二羟基脒和其酯和醚的约4。因此，在活性成份吸收的主要位置——肠道中，N，N′-二羟基脒或N，N′-二羟基脒酯和N，N′-二羟基脒醚几乎完全是游离碱的形式。通过对脒官能团进行改性而降低碱性的同时，相应的活性成份的亲油性增加。

活性成份包含至少一个所建议的形式的活性脒基是足够的。因此，活性成份可以包含多个脒基(例如，在戊双脒的情况下包含两个脒基)，在这种情况下，这些基团中的至少一个以上述方式改性。只要至少一个活性成份具有脒基，就可以同样采用活性成份的混合物。口服剂形可以制备为液体、半固体或固体制剂，特别是片剂、包衣片剂、小丸剂或微胶囊剂。关于这一点，对于那些其中采用液体制剂的实施方案，活性成份或活性成份的混合物可以溶于适当的无毒溶剂如水、一元醇(特别是乙醇)、多元醇(特别是甘油和/或丙二醇)、聚二醇(特别是聚乙二醇和/或饱和的植物脂肪酸三甘油酯(miglyol))、甘油缩甲醛、二甲基异山梨醇、天然或合成油。常用的碱可用于制备半固体或固体制剂，例如膨润土、硅酸铝镁(Veegum)、瓜尔胶和/或纤维素衍生物、特别是甲基纤维素和/或羧基甲基纤维素、和乙烯醇和/或乙烯基吡咯烷酮的聚合物、藻酸盐、果胶、聚丙烯酸酯、固体和/或液体聚乙二醇、石蜡、脂肪醇、矿脂(petrolatum)和/或蜡、脂肪酸和/或脂肪酸酯。

固体制剂可以进一步包含目前已知的补充剂(extender)例如胶体二氧化硅、滑石、乳糖、淀粉、糖、明胶、金属氧化物和/或金属盐。合适的其它添加剂有稳定剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。

通过本发明的方法改性的药用物质口服给药时表现出优异的可吸收性并因此表现出优异的生物利用度，因此，脒的药理学作用明显增加。因此，现在可以提供用于脒的口服的最佳药物形式。

由于脒官能团是用于多种应用领域的多种重要活性成份的基本组成部分这一事实，本发明的应用特别重要。此外，脒基还是以下活性成份种类或活性成份的组成部分：蛋白酶抑制剂(凝血酶抑制剂例如美拉加群；因子Xa、因子VII和凝血级联(gerinnungskaskade)的所有蛋白酶的抑制剂；蛋白裂解酶(matriptase)抑制剂)；抗凝血剂；溶血栓剂；抗纤维蛋白溶解剂；DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物(例如戊双脒、二脒那秦、氮氨菲啶(isometamidium))；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及病毒酶抑制剂(例如神经氨酸酶抑制剂)。