[发明专利]环丙基稠合的吲哚并苯并氮杂HCVNS5B抑制剂

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2006年5月25日提交的美国临时申请60/808,331的优先 权。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，在世界范围内，估计感染一 亿七千万人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感 染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细 胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。

HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非 翻译区的广泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科 的所有成员都具有包封的病毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一 的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。

在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程 度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50 种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，HCV遗传异 质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能 影响行了大量的研究。

单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的 可读框(ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在 被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解， 产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。 认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解； 第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(还称为 NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有随后裂解，在NS3-NS4A裂解位点 以顺式进行裂解，而在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位 点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，充当NS3蛋白酶的辅 因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与 NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动和提高蛋白质水解效 率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(还 称为HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所 述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002， 3482-3492和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242) 中描述了HCV NS5B蛋白。

目前，大多数有效的HCV治疗方法使用α-干扰素和利巴韦林的组合， 其在40％的患者中产生持续的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352， 1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于 未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。 然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言， 相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV 感染的有效疗法而言，存在明显和紧迫的需要。

发明内容

本发明的一个方面是式I的化合物或其可药用盐：

其中

R¹是CO₂R⁵或CONR⁶R⁷；