[发明专利]在联合治疗中使用免疫调节化合物的方法和组合物

说明书

本申请要求2006年5月26日提出的美国临时申请No.60/808,602的优 先权，将其全部内容纳入本文作为参考。

1.技术领域

本发明提供了包含一种或多种免疫调节化合物和丙戊酸、羟基脲或 曲古抑菌素A的组合物，该组合物在用于骨髓重建和骨髓移植的CD34+ 造血干细胞体外和体内扩增中使用以增加胎儿血红蛋白表达的方法，和 治疗、预防和/或控制癌症、肿瘤和血液系统疾病和病症的方法。

2.背景技术

2.1 IMiDs^TM

已经进行了大量研究，旨在提供能安全有效地治疗与异常TNF-α生成 有关的疾病的化合物，参见，如Marriott，J.B.，等人Expert Opin.Biol.Ther. 1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller，等人Journal of Medicinal Chemistry，39(17)： 3238-3240(1996)；和G.W.Muller，等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，8：2669-2674(1998)。一些研究关注了通过其有效抑制LPS刺激的 PBMC生成TNF-α的能力所选择的一组化合物。L.G.Corral等人Ann. Rheum.Dis.58：(Suppl I)1107-1113(1999)。这些化合物，称作IMiDs^TM(Celgene Corporation)或免疫调节药物，不仅表现出有效抑制TNF-α，还显 著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12的生成。LPS诱导的IL6也受到 免疫调节化合物的抑制，虽然是部分抑制，参见同上。这些化合物是LPS 诱导的IL10的有效刺激剂。

2.2  4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮

4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮是一种具有如 下化学结构的免疫调节化合物：

且在G.W.Muller等人的美国专利No.5,635,517中有描述，本文纳入其全部 内容作为参考。

2.3 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮

3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮是一种具有如下 化学结构的免疫调节化合物：

且在G.W.Muller等人的美国专利No.5,635,517中有描述，本文纳入其全部 内容作为参考。

2.4 曲古抑菌素A(TSA)

曲古抑菌素A(TSA)是一种具有如下结构的组蛋白去乙酰化酶抑制 剂：

2.5 羟基脲(HU)

羟基脲(HU)是一种具有如下结构的核糖核苷酸还原酶：

2.6 丙戊酸

丙戊酸是一种具有如下结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂：

尽管丙戊酸已经证明具有增加造血干细胞的增殖和自我更新的活 性，还显示出体外和体内的有效抗肿瘤活性(见Kaiser等人，2006 Haematologica 91(2)：248-251；Li等人，2005，Mol.Cancer Ther.4(12J： 1912-1922)，但提供造血干细胞相关疾病和病症的安全有效疗法仍然需要改 进(Bug等人，2005，Cancer Res.65(7)：2537-2541)。

因此，现有技术急需安全有效的CD34+造血干细胞体外和体内的扩增 方法。

3.发明内容

本发明的实施方案是基于发现免疫调节化合物与丙戊酸、羟基脲或曲 古抑菌素A联合使用对CD34+造血干细胞扩增、胎儿血红蛋白(Hb)表达以 及恶性细胞凋亡和抗恶性细胞增殖具有加成和协同效果。