[发明专利]包含去氧肾上腺素的持续释放的药物剂型

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含减充血剂去氧肾上腺素的持续释放的药物剂型。

背景技术

本领域技术人员已认识到去氧肾上腺素及其药学上可接受的盐是对人类安全且有效的鼻减充血剂。市售制剂包括鼻凝胶、鼻滴剂、及鼻喷雾剂(即，鼻滴剂或Neo-鼻凝胶)以及立即释放口服片剂或明胶胶囊(即，Sudafed PE^TM或LiquiCaps)。因为去氧肾上腺素在活体内半衰期短，故目前配制的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐用于缓解鼻充血时通常是每4小时给予一次。因此，需要给药频率较低的持续释放的去氧肾上腺素制剂，例如每8小时或每12小时或可能每24小时给予一次。

持续释放制剂可使药物给予频率降低，藉此提高患者依从性。而且，与给予多剂量传统制剂时所见的波动相比，持续药物释放系统能产生恒定的活性成分治疗血浆水平。持续药物释放可降低多剂量或脉冲释放系统所致副作用的严重性与频率。

美国专利第4,792,452号公开了一种由高达约45％重量的pH依赖性藻酸盐、高达约35％重量的非pH依赖性水胶体胶凝剂、黏结剂及赋形剂构成的片剂制剂。因此该药物的释放受到胃肠道的变化pH值的影响。澳大利亚专利申请案AU-B-56761/86公开了包括特定羟丙基甲基纤维素的阿司匹林及茶碱的持续释放制剂的实施例。AU-B-56761/86亦阐述了去氧肾上腺素是至少27种或类典型的湿气敏感药物中的一种。日本JP 2005-60294公开了包含卡比沙明和各种盐的去氧肾上腺素的稳定组合物。

减充血剂通常与抗组胺药组合口服给予用于缓解与过敏性鼻炎相关联的鼻充血。已知，与去氧肾上腺素相比，抗组胺药在活体内的半衰期较长。当减充血剂为去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，且抗组胺药为长效抗组胺药时，剂型应优选地被设计成使得长效抗组胺药以常规方式释放且去氧肾上腺素以持续速率释放使得药用组合物适于八小时或更长时间的给药。

氯雷他定作为一种非镇静抗组胺药公开于美国专利第4,282,233号中，其用于例如减轻季节性过敏性鼻炎症状例如打喷嚏及瘙痒且用于治疗六岁或六岁以上患者的慢性特发性荨麻疹。氯雷他定以常规片剂的形式有售，其通过崩解和溶解过程以常规方式释放氯雷他定使得氯雷他定在1至3小时内发挥其抗组胺作用且该作用持续超过24小时。因此，这样的片剂一天仅一次口服给药。阿扎他定公开于比利时专利第647,043号和相应的美国专利第3,326,924号和第3,419,565号中。其消除半衰期据报道为9至12小时。特非那定和非索非那定公开于美国专利第3,878,217号中且分别具有12至24小时和超过24小时的持续作用时间。公开于美国专利第4,525,358号中的西替利嗪、公开于美国专利第4,219,559号中的阿司咪唑、和公开于美国专利第4,369,184号中的左卡巴斯汀分别具有12至24小时、超过24小时和16至24小时的持续作用时间。

本发明的目的在于提供一种口服的持续释放的药用组合物，其在至少8小时，优选地至少12小时，更优选地至少24小时的时间释放去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的在于提供一种药用组合物，其用于以单剂量形式组合地给予治疗上有效量的去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐和额外的治疗组合物，如抗组胺药，其具有比去氧肾上腺素更长的天然半衰期。

本发明的这些和其它目的通过下文所述和要求保护的本发明来实现，本发明提供单剂量的去氧肾上腺素以实现至少8个小时的分布。如在下文的实施例中所述，本发明的一个实施方案被证明能提供单剂量的去氧肾上腺素，其与以四个小时的间隔给予的两剂量的立即释放的去氧肾上腺素是生物等效的。此外，根据本发明制备的制剂是稳定的，具有至少两年的贮存期。根据本发明的制剂可仅包含去氧肾上腺素或还可包含与之组合的额外药用活性剂，包括抗组胺药、镇痛药等。

发明概述

因此，本发明提供一种用于口服的固体剂型的药用组合物，该组合物包含在持续释放基质中的核芯，该核芯包含去氧肾上腺素或其药学上可接受的盐，且该药用组合物在核芯外部还包含一或多种亲水性或疏水性聚合物。