[发明专利]联合使用小分子二羧酸的衍生物与PPI用于抑制胃酸分泌的组合物和方法

说明书

本申请要求2006年7月25日提交的美国临时甲请60/832,944和 2006年11月7日提交的美国临时申请60/857,132的优先权，其内容作 为参考被清楚地并入本文。

技术领域

本发明涉及抑制胃酸分泌的新型的口服组合物，包括质子泵抑制 剂以及一种或多种脂肪族单羧酸、二羧酸或三羧酸的衍生物，其中与 未被衍生化的酸分子相比，所述衍生物对PPI活性具有延迟和/或持续 的增强作用或促进药物稳定性。本发明还涉及使用这种组合物来减少 哺乳动物中的胃酸分泌的方法。

背景技术

多种病理学病况的特征是需要抑制胃酸分泌。这些病况包括但不 限于卓-艾氏综合征(ZES)，胃食管反流病(GERD)，消化性溃疡病，十 二指肠溃疡，食管炎等。诸如消化性溃疡的病况可具有严重的并发症 并且在工业化国家中占了大多数流行病中的一部分。

目前，在GERD和消化性溃疡病治疗中采用的主要疗法包括用于 降低胃酸性的药剂，例如通过使用组胺H₂-受体拮抗体或质子泵抑制剂 (PPI)。PPI通过抑制负责从壁细胞分泌酸的壁细胞H⁺/K⁺ATP酶质子泵 起作用。PPI，如奥美拉唑及其可药用盐例如公开在EP 05129、EP 124495 和美国专利4,255,431中。

PPI药剂是酸不稳定的前体药物，其通常以肠溶包衣的粒子形式被 使用并且属于弱碱。在小肠中吸收后，PPI优先积聚在分泌酸的壁细胞 的酸环境中。壁细胞的酸环境内的酸性环境引起前体药物转化成活性 磺胺，其是结合并抑制壁细胞H⁺/K⁺ATP酶泵的活性剂。因此，需要 壁细胞的预先活化将PPI转化成其活性的质子化形式。壁细胞的预先活 化通常通过进餐来实现，进餐引发胃泌素依赖性壁细胞活化。实际上， 指导患者在进餐前1小时服用PPI，从而确保当PPI通过血流到达壁细 胞时壁细胞被活化。

尽管PPI具有被充分记载的效力，但是它们具有显著的局限性。 PPI向其活性形式的转化需要壁细胞的预先活化。壁细胞的预先活化通 常通过进餐来实现。因此，必须在进餐前服用PPI，从而使得壁细胞的 预先活化和PPI在血液中的吸收二者之间是同步进行的。另外，PPI具 有相对较慢的药理作用起效时间，这要求数天以实现最大酸抑制和症 状缓解的稳定状态，这限制了PPI在随需随用(on-demand)GERD治疗 中的应用(Sachs G，Eur J Gastroenterol Hepatol.2001；13 Suppl 1：S35-41)。

另外，PPI不能提供24小时胃酸抑制并且夜间发生的酸释放导致 GERD患者即使一天两次给用PPI，在夜间也发生胃灼热和胃痛(Tytgat GN，Eur J Gastroenterol Hepatol.2001；13 Suppl 1：S29-33；Shaker R.等， Am.J.of Gastroenterology，98(7)，2003)。最后，这些药物的药代动力学 在患者内和患者间具有实质的变化性(Hatlebakk等，Clin Pharmacokinet. 1996；31(5)：386-406)。因此，改善PPI未能应对的医药需求是肠胃病学 中被充分认识的一项挑战。

马来酸和琥珀酸，其在化学上以四碳二羧酸为特征，是胃酸分泌 的强力刺激物(Teyssen等，J.Clin Invest.1999 103(5)：707-713)。 Teyssen等研究了在发酵酒精饮料(包含这些化合物)(例如啤酒和果酒) 中胃酸分泌的刺激。有趣地是，发现马来酸和琥珀酸刺激人胃酸分泌 如同由啤酒、香槟酒、果酒和五肽胃泌素(一种强力的诱导酸分泌的外 源刺激物)产生的胃酸分泌，但是不存在作为它们的作用递质的胃泌素 (Teyssen等，J.Clin Invest.1999)。

美国专利5,559,152公开了剂量为3.5毫克/千克的琥珀酸和柠檬酸 的混合物能够诱导狗的胃酸分泌，这通过在给药后40分钟空腹测量胃 液的pH发生明显降低所体现出来。该专利进一步公开了琥珀酸和柠檬 酸刺激健康人志愿者的酸分泌。