[发明专利]包含沙瑞度坦与5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂或5-羟色胺/去甲肾上腺素的再摄取的抑制剂的联用的药物组合物

说明书

本发明的目的是药物组合物，它包含(S)-(-)-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯 基哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺或其可药用盐的 一种与5-羟色胺(serotonine)再摄取(recapture)的选择性抑制剂或与5-羟 色胺/去甲肾上腺素(norépinephrine)再摄取的抑制剂的联用。

其国际通用名为沙瑞度坦(saredutant)的具有式：

的(S)-(-)-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-N- 甲基苯甲酰胺(以下称作化合物A)和其可药用盐已经被描述为神经激 肽A的NK₂受体的强力的选择性非肽类拮抗剂(Life Sciences，1992， 50(15)，PL 101-PL 106)并可根据专利EP 0 474 561或US 5 236 921来制 备。

上述盐是与常规可药用的无机或有机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴 酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，甲烷磺酸盐，甲基硫酸盐， 乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，萘-2-磺酸盐，甘 氨酸盐(glyconate)，葡萄糖酸盐，柠檬酸盐，羟乙基磺酸盐，苯磺酸盐 或对甲苯磺酸盐。

术语“5-羟色胺再摄取的选择性抑制剂”(SSRI)可理解为表示下述 化合物，例如：

-(士)-N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙烷-1-胺，其国际通用 名为氟西汀(fluoxetine)，具有式：

(以下称作化合物B)，和其可药用盐，其可根据专利US 4 314 081 来制备；

-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-腈， 其国际通用名为西酞普兰(citalopram)，和其可药用盐，其可根据 专利US 4 136 193来制备；

-S-(+)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃 -5-腈，其国际通用名为依他普仑(escitalopram)，和其可药用盐， 其可根据专利EP 0 347 066或US 4 943 590来制备；

-反-(-)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊环(benzodioxol)-5-氧基)甲基]-4-(4- 氟苯基)哌啶，其国际通用名为帕罗西汀(paroxetine)，和其可药用 盐，其可根据专利US 3 912 743和US 4 007 196来制备；

-(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，其国际通用 名为舍曲林(sertraline)，和其可药用盐，其可根据专利US 4 536 518 来制备；

-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮-O-(2-氨基乙基)肟，其国际 通用名为氟伏沙明(fluvoxamine)，和其可药用盐，其可根据专利 US 4 085 225来制备；

术语“5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂”(SNRI)可理解为表 示下述化合物，例如：

-1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己烷-1-醇，其国际通用 名为文拉法辛(venlafaxine)，和其可药用盐，其可根据专利EP 0 112 669来制备；

-(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(苯硫-2-基(thiophen-2-yl))丙烷-1- 胺，其国际通用名为度洛西汀(duloxetine)，和其可药用盐，其可 根据专利EP 0 273 658来制备；

-(1R，2R)-2-(氨基甲基)-N，N-二乙基-1-苯基环丙烷-1-甲酰胺，国际通 用名为米那普仑(milnacipran)，和其可药用盐，其可根据专利US 4 478 836来制备；

目前已经令人惊讶地发现，沙瑞度坦与5-羟色胺再摄取的选择性 抑制剂或与5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取的抑制剂的联用显著地增强 了这些化合物各自单独使用时的药理作用，特别是抗抑郁作用。