[发明专利]有助于治疗癌症的方法、组合物和制品

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年8月2日提交的美国专利申请No.11/461,961的 优先权，所述美国专利申请No.11/461,961是2006年2月22日提交的美 国专利申请No.11/360,236(其要求美国临时专利申请Nos.60/655,656； 60/655,654和60/655,643的权益，这三个申请均在2005年2月22日提 交)的部分连续申请，所述美国专利申请No.11/360,236是2003年10月 23日提交的美国专利申请No.10/691,915的部分连续申请，所述美国专利 申请No.10/691,915要求2002年10月24日提交的美国临时专利申请No. 60/420,960的权益。每份文献都通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及通过施用内皮素激动剂和化学治疗剂有助于治疗癌症(包 括实体瘤)的方法、组合物和制品。

背景技术

尽管对肿瘤细胞分子生物学的理解逐渐增加并可获得更大量的潜在治 疗剂，但是癌症(包括实体瘤)的成功治疗仍然是未解决的医学目标。例 如，乳腺癌发病率在过去10年间大量增加，并且是美国40-49岁妇女死亡 的单一主导原因。

癌症治疗中的一个问题是，大范围的潜在化学治疗剂的有效剂量由于 其对正常组织非选择性的、高毒性的作用而受到限制。结果，许多患者经 受化学疗法的副作用而不能获得治疗的益处。例如化学治疗剂紫杉醇 (paclitaxel)抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。然而，紫杉醇的临床效用 被其剂量限制性毒性(dose limiting toxicity)妨碍，所述毒性包括超敏感性、 中性粒细胞减少症和外周神经病。因此，存在开发更特异和更低毒性的癌 症疗法的需要。

化学治疗剂到肿瘤的定向递送可具有增强化学治疗剂益处同时最小化 其全身性毒效应的优点。这类定向递送也可用于降低需要的化学治疗剂剂 量，从而有效地降低这些药剂的不可接受的不良作用。达到化学治疗剂定 向递送的一种可能途径是利用肿瘤脉管系统的独特特征。

尺寸比数毫米更大的肿瘤需要持久的营养供应，并因此发育了其自身 的血管床和血流。Folkman，Cancer Res，46：467(1986)。没有来自这些发育 中的血管的持久营养时，肿瘤会变得含氧量低并随后死亡。从预成的血管 中募集新脉管系统被称作“血管发生”。

在血管发生期间，肿瘤血管与正常的脉管系统显著不同地发育，并具 有不同的特性。单层上皮细胞是首先快速形成的肿瘤血管。这些新形成的 肿瘤血管不具有平滑肌层或神经分布。肿瘤还掺有具有所有自动调节功能 的成熟的血管。Mattsson et al.，Tumor Blood Circulation，CRC Press，Boca Raton，pg.129(1979)；Reinhold，Tumor Blood Circulation，CRC Press，Boca Raton，pg.115(1979)；Warren，Tumor Blood Circulation，CRC Press，Boca Raton，pg.26(1979)。