[发明专利]旋光拆分1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2006年8月3日提交的顺序号60/835,806的临时申请， 2006年9月18日提交的顺序号60/845,260的临时申请，2006年9月18 日提交的顺序号60/845,261的临时申请，2006年11月20日提交的顺序 号60/859,951的临时申请，2006年11月20日提交的顺序号60/859,952 的临时申请，2007年1月4日提交的顺序号60/878,913的临时申请，2007 年1月31日提交的顺序号60/898,789的临时申请，2007年1月31日提 交的顺序号60/898,888的临时申请，2007年5月15日提交的顺序号 60/930,391的临时申请，和2007年7月11日提交的顺序号60/949,112 的临时申请的利益。这些申请的内容全部并入作为参考。

技术领域

本发明涉及作为制造索利那新的有用中间体的1-苯基-1，2，3，4-四氢 异喹啉的旋光拆分方法。

背景技术

(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2-(1H)- 羧酸酯[(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羧酸3(R)-奎宁环基酯]被称作 索利那新、YM-905(其游离碱形式)和YM-67905(其琥珀酸盐形式)。 索利那新的分子式为C₂₃H₂₆O₂，分子量362.4647，具有以下化学结构：

C₂₃H₂₆N₂O₂

精确质量：362.1994

分子量：362.4647

m/e：362.1994(100.0％)，363.2028(25.6％)，364.2061(3.1％)

C，76.21；H，7.23；N，7.73；O，8.83

琥珀酸索利那新是一种尿道解痉药，作为M(3)-受体的选择性拮抗 剂起作用。它被用来治疗膀胱过动的症状，例如在过动膀胱综合症 (“OAB”)患者中可能发生的尿急和尿频增加，如Chilman-Blair，Kim 等在Drugs of Today 40(4)：343-353(2004)中所评述的。它的晶体粉末是白 到浅黄白色，在室温下于水、冰乙酸、二甲基亚砜(“DMSO”)和甲醇 中自由溶解。

商品片剂以的名称上市。已被FDA(食品和药 品管理局)批准用于每天一次治疗OAB，并能以5mg和10mg的片剂 形式得到。

美国专利6,017,927(“927专利”)和6,174,896(“896专利”)公开 了以下通式的化合物：

据报道它包括索利那新及其盐。该927专利被列在FDA关于的橙皮书中。

PCT出版物WO 2005/087231、WO 2005/75474和WO 2005/105795 更具体地报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索利那新及其盐的 方法。

已经描述的两种合成索利那新的方法使用以下物质作为关键的起 始物：(R)-(-)3-羟奎宁环和1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(“IQL”)。

                

(R)-(-)-3-羟奎宁环     1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉

3-羟奎宁环反应物是市场上可买到的。

Mealy，N等在Drugs of the Future24(8)：871-874(1999)中报道的总合 成路线示于方案1中：

方案1

927专利报道了制备索利那新的另一种方法，其中3-奎宁环基氯甲 酸酯单盐酸盐与1(S)-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(“(S)-IQL”)混合，得到 索利那新，如方案2中所示：

方案2