[发明专利]七叶素的用途

说明书

本发明涉及免疫学领域。

过敏是指多种不希望的免疫反应，包括I型和III型超敏反应。在两种类型中，白细胞的一个子类——粒细胞参与了这些疾病的发病机制。白细胞由不同的细胞类型组成，所有这些细胞类型都起源于骨髓中的干细胞。它们进一步再分成淋巴细胞(T细胞、B细胞、自然杀伤细胞)、骨髓细胞(单核细胞、巨噬细胞)和粒细胞(嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞)。肥大细胞与嗜碱性粒细胞紧密相关，并经常被视为粒细胞的组织驻留类型。因此，在下文中将粒细胞定义为嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。粒细胞是先天性免疫应答的一部分，先天性免疫应答是针对病原体(例如细菌)的非特异性反应。这也由如下事实所反映：粒细胞的脂多糖(LPS，细菌细胞壁的组分)激活导致细胞因子(例如肿瘤坏死因子α(TNF-α))的显著释放。通过IgE-(I型过敏)或IgG复合物(III型过敏)的粒细胞激活产生针对其他无毒试剂(花粉、食物、如在自身免疫疾病中针对自己的结构和组织的反应)的强烈、快速反应。肥大细胞和嗜碱性粒细胞是I型过敏(通过FcεRI，IgE-介导的过敏)的细胞基础，嗜中性粒细胞参与III型过敏(通过FcγRIII，免疫复合物介导的反应)，其包括自身免疫疾病，例如牛皮癣、关节炎、免疫血小板减少(ITP)、自身免疫性溶血性贫血(AHA)和全身性红斑狼疮(SLE)，并且有助于其他自身免疫疾病，例如风湿性关节炎(RA)、I型糖尿病和多发性硬化。两种类型的过敏产生的症状，轻的如流鼻涕，直至严重的慢性疾病还如威胁生命的过敏性休克或脓毒性休克(Septic shock)。

I型过敏通常通过皮质类固醇(可的松)、抗组胺剂、肾上腺素(ephinephrine)、茶碱或肥大细胞稳定剂。这些化合物阻断过敏介体的作用，阻止细胞和脱粒过程的激活。这些药物有助于减轻过敏的症状，但在所述病症的慢性缓解中作用很小。所有这些治疗类型具有十分显著的副作用，尤其是在长期使用之后。过敏在西半球的发病率递增，现今大约20％的人口受过敏的侵害。British NationalPrescribing Center：MeReC Bulletin Volume 9，Number 3，1998发表了关于治疗过敏性鼻炎的综述和建议。过敏的另一种治疗形式涉及单克隆抗-IgE抗体的静脉内注射。脱敏作用(Hyposensitization)是免疫疗法的一种形式，其中对患者逐步免疫接种渐进增大剂量的所分析的免疫原。这可以降低敏感性或者完全消除超敏反应。这依赖于IgG产生的逐步偏移(skewing)，与在I型超敏反应中观察到的过量IgE生产相反。通常用类固醇、非类固醇抗炎性药物、甲氨喋呤和TNF-α阻断剂(受体类似物或抗体)来治疗III型过敏性疾病。

如牛皮癣或水泡病(blistering diseases)的一些自身免疫疾病还并发皮肤的继发性感染。与通常应用抗生素的皮肤急性受损相反，如牛皮癣的慢性疾病所造成的继发性感染通常不被治疗。结果，所述炎性过程恶化，而且所述疾病发展。然而，在2种类型的超敏反应中仍存在很强的医疗需求，因为这些物质中许多不适于慢性应用或者治疗对于广泛应用来说过于昂贵(生物物质)。牛皮癣或风湿性关节炎属于最常见的自身免疫疾病，有1-2％的人口受其影响。

Sirtori(Pharmacological Research 44(3)(2001)：183-193)公开了七叶素的抗炎性作用，其通过脉管通透性降低而生效，脉管通透性降低可减少受侵害组织中的白细胞密度。

Matsuda等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 7(13)(1997)：1611-1616)提出来自七叶树(horse chestnut)的分离的七叶素化合物的抗炎性作用，其基于通过对在大鼠中由角叉菜胶(carragenin)诱导的水肿的抗肿胀作用测量的脉管收缩。

Dattner(Dermatologic Therapy 16(2003)：106-113)讨论了七叶树在草药领域的抗炎性和血管保护作用。将弹性蛋白酶抑制活性归功于七叶素。

本发明的一个目标是另外提供药物，其有效地抗基于粒细胞过度响应的多种不同免疫学疾病。