[发明专利]香豆素衍生物在抗真菌治疗中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及化合物以及其在抗真菌治疗中的应用。

发明背景

皮肤真菌是皮肤病原体真菌。皮肤真菌包括发癣菌属、表皮癣菌属、 小孢子菌属的真菌。普通的皮肤真菌感染是甲癣，所述甲癣是指指甲感染， 其可以造成指甲的劈裂、薄化和厚化。甲癣最通常是由红色发癣菌造成的， 但是其它真菌例如絮状表皮癣菌、犬小孢子菌和趾间发癣菌也可以是该病 的成因。

香豆素是一种化合物，该化合物包括苯并吡喃酮环，通常为苯并吡喃 -2-酮或苯并吡喃-4-酮环。该化合物可天然得到也可通过合成得到，例如通 过Perkin或Pechman合成。香豆素自身的结构如下所示：

香豆素

所选择的香豆素被认为具有抗真菌活性。例如，Sardari等人在(Bioorg.Med. Chem.7，1999，1933-1940)中描述的有限数量的香豆素具有抗白色念珠菌、 新生隐球菌、酿酒酵母菌和黑曲霉菌的活性。在香豆素中，测试七叶亭和 七叶苷(糖苷形式的七叶亭)，其被发现对测试真菌具有最小的抗真菌活 性。

除了丙酮苄羟香豆素，香豆素在临床设置中的应用是最小的。然而，一 个已经应用于临床的香豆素的实例是七叶苷，其被用作用于治疗痔和直肠病 变药物()的组分。

虽然它们在一定范围内具有已知的抗真菌潜力，但是香豆素在活性浓度 的范围内是难溶的。大体上，综合考虑潜在的安全和毒性的问题，可以排出 这类化合物任何实际直接的治疗应用。

发明概述

本发明基于至少部分地基于以下发现：糖苷香豆素化合物例如七叶苷 有效地治疗甲癣和其它皮肤真菌感染的发现。不希望不受到理论的束缚， 相据信可以存在在皮肤上的皮肤真菌和可能存在于皮肤上的其它微生物 (共生的或病原的真菌或细菌)可以能够代谢结合到香豆素化合物上连接 的糖苷基团，将所述化合物转化成具有抗真菌活性的活性核的香豆素，其 具有抗真菌活性。例如，已经证实皮肤真菌产生β-葡糖苷酶，该所述β- 葡糖苷酶可以移动七叶苷的糖基团并将其转化成具有抗真菌性的七叶亭， 其具有抗真菌性(该申请应用；K Otsuka等人(1979)，Chem Pharm Bull， 27：2042-2047)。因此，糖基团在某种意义上可以被认为具有前药的功能。 对糖苷香豆素作为药物应用比非糖苷形式的更值得期望可以胜于非糖苷 形式，因为前者更易于溶解且因此在实际践中可以被引入到适当的载体中 用于治疗实施，并且其也在操作和应用中被认为更加安全。

本发明还基于以下的惊人发现，即卤代香豆素化合物如7-羟基-4-(三 氟甲基)香豆素虽然仅在低浓度下可溶，但是其具有显著的抗真菌活性。

因此，本发明的第一方面是香豆素化合物或其药学上可接受的盐或其 前药，其用于治疗、预防患者中的皮肤真菌感染或延缓其发展。该香豆素 化合物可以是糖苷香豆素化合物。选择性地，该香豆素化合物可以是卤代 香豆素化合物。

本发明的第二方面是用于治疗、预防患者中的皮肤真菌感染或延缓其 发展的药物制剂，该药物制剂含有香豆素化合物如糖苷香豆素化合物，或 其药学上可接受的盐或其前药。

本发明的又一方面涉及香豆素化合物如糖苷香豆素化合物、或其药学 上可接受的盐或其前药的应用，所述应用是在制备用于治疗、预防真菌感 染如皮肤真菌感染或延缓其发展的药物中的应用。

本发明还提供一种用于治疗、预防皮肤真菌感染或延缓其发展的方 法，该方法包括向患者给予治疗有效量的香豆素化合物如糖苷香豆素化合 物、或其药学上可接受的盐或其前药。

本发明的化合物可以以不同的形式例如像游离酸、游离碱、酯和其它 的前药、盐和互变异构体的形式存在，并且本发明的公开内容包括这些化 合物的所有变体形式。

本发明的保护范围包括包含有或声称包含有本发明化合物的伪劣产 品或假冒产品，不论其是否实际上的确包含这样的化合物，也不论任意的 这样的化合物是否以治疗有效量被包含。

本发明的保护范围包括以下的包装，该包装包括指示所述包装包含本 发明的物种或药物制剂以及指示所述包装包含含有或声称含有这样的制 剂或物种的产品的描述或说明。这样的包装可以是但并不必需是伪劣或假 冒的。