[发明专利]用于治疗疾病的靶向补体因子H

说明书

相关申请

本申请要求在2006年6月21日提交的临时申请号60/815,748的优 先权权益，其内容通过引用其全部被并入。

技术领域

本申请涉及治疗牵涉补体旁路的疾病的组合物和方法。具体地，本 申请涉及治疗牵涉补体旁路的疾病的CR2-FH分子及其用途。 关于联邦政府资助的研究或开发的声明

本申请是在由美国国立卫生研究院(the National Institutes of Health) 授予的授权(合同)号：AI47469、AI31105和EY13520的政府支持下进行的。

背景技术

补体是一系列血液蛋白质的总称，并且是免疫系统的主要效应子机 制。补体在许多自身免疫、炎症和缺血性疾病的病理学上起着重要作用，并且也 是造成许多与生物不相容性相关的疾病状态的原因。不适当的补体激活及其在宿 主细胞上的沉积由于产生强有力的炎症介质可导致补体介导的靶结构细胞溶解以 及组织破坏。

补体可以通过三个途径之一激活：经典途径、凝集素途径和旁路途 径。经典途径是通过补体系统蛋白质Clq结合到抗原-抗体复合物、五聚环蛋白或 凋亡细胞而激活的。五聚环蛋白包括C-反应蛋白和血清淀粉样P成分。凝集素途 径是借助于甘露糖结合凝集素被微生物糖类引发的。旁路途径是在这样的病原体 的表面上被激活的，所述病原体不带电荷或具有正电荷特性并且没有表达或不含 补体抑制剂。这是由于被称为C3“空转(tickover)”的过程，该过程自动发生，涉 及构象改变的C3与B因子的相互作用，并且导致活性C3b在病原体或其它表面 上的固定。当某些抗体妨碍含IgA免疫复合体的内源调节机制时或者当补体调节 蛋白的表达减少时，也可以引发旁路途径。此外，当通过经典或凝集素途径沉积 到靶上的C3b然后结合B因子时，旁路途径被一种被称为“扩增环(amplification loop)”的机制激活。Muller-Eberhard，1988，Ann.Rev.Biochem.57：321。例如，Holers 及同事已经表明，当初始补体激活后炎症细胞被募集时，旁路途径在局部损伤位 点被扩大。Girardi等，J. Clin.Invest.2003，112：1644。通过该旁路途径惊人的补体 扩增然后通过一种机制发生，所述机制涉及另外产生损伤的固定补体的细胞，局 部合成旁路途径成分，或者更有可能因为携带预成形的C3和备解素(血清灭菌蛋 白)的这些渗入的炎症细胞极大增加了具体在那个位点的激活。

当循环的B因子结合激活的C3时，就引发旁路途径激活。该复合体 然后被循环的D因子切割产生酶活性片段C3bBb。C3bBb切割C3产生C3b，其 引起炎症并且也进一步扩大激活过程，产生正的反馈环。H因子(FH)是补体旁 路的主要调节剂(抑制剂)。它通过与B因子竞争结合C3b而起作用。C3b与H 因子的结合也导致C3b被I因子降解为非活性形式C3bi(也被称为iC3b)，因此对 补体激活施加了进一步的抑制。H因子的实际血浆浓度为大约500μg/ml，在流体 相中提供补体调节，但是其与细胞的结合是一种被调节的现象，其可以通过存在 负电荷表面以及固定的C3b、C3bi或C3d而增强。Jozsi等，Histopathol(2004) 19：251-258。