[发明专利]喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有磷酸二酯酶9型(PDE9)抑制作用、作为排尿障碍 等的治疗药有用的新型喹唑啉衍生物或其盐。

背景技术

排尿障碍大致分为两类：排尿时以足够的尿势无法排出的排出障 碍和储尿期无法保存尿的储尿障碍。目前，排出障碍的治疗中大多使 用α₁阻断剂，而储尿障碍的治疗中大多使用抗胆碱药。但这些药物的 长期治疗效果并不充分，具有因副作用而导致的生活质量(QOL)下降 等缺点，所以人们要求开发基于与以往不同的新的作用机制、例如钾 通道开口作用或环状鸟苷-磷酸(cGMP)分解抑制作用等的药物。

cGMP在平滑肌松弛、记忆/学习功能调节、视网膜的光反应、细 胞增殖、免疫反应等各种细胞事象中担负重要作用，若细胞内cGMP 的浓度降低，则产生细胞功能障碍。细胞内一氧化氮(NO)-cGMP系统 主导的cGMP的合成和PDE系统主导的cGMP的分解通常分别按一定 的比例进行，在正常细胞中两者保持平衡，但在处于各种疾病状态的 细胞内NO-cGMP系统的功能下降，细胞内cGMP的合成处于低水平。 另一方面，细胞内cGMP的分解按一定比例进行，所以在处于疾病状 态的细胞内cGMP浓度处于低状态。因此，人们期待着通过阻止细胞 内cGMP的分解、纠正细胞内cGMP浓度的下降可以预防或治疗疾病。

PDE中存在多种类型，特异性地分解cGMP的是5型(PDE5)、6型 (PDE6)和9型(PDE9)，其中PDE9显示最低的Km值(J.Bio1.Chemistry， 第273卷，No.25，15559-15564(1998))，由此认为其与cGMP的亲和性 高，尤其参与cGMP的分解。

迄今为止，作为具有PDE9抑制作用的化合物，已知有吡唑并嘧啶 衍生物，关于该衍生物，例如有报道称，其对胰岛素抵抗性疾病等的 治疗有用、对循环系统障碍等的治疗有用和对认知/学习/记忆能力的 改善有用(参照PCT国际公开WO03/037432小册子、PCT国际公开 WO03/037899小册子和PCT国际公开WO2004/018474小册子)。

但是，论述PDE9抑制作用与排尿障碍的治疗效果的相关性的文献 尚不存在，且对具有PDE9抑制作用的喹唑啉衍生物也全然不知。

另外，PCT国际公开WO99/00372小册子(以下称作“文献A”)涉及 具有PDE5抑制作用的磺酰胺化合物，其中具体公开了作为合成中间体 的7-羧基-2-(2，4-二氯苄基)-3-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(参照文献A、第154 页、制造例43-3)。但文献A中并未公开喹唑啉环的3位为氢原子的化合 物，关于化合物的PDE9抑制作用也未作任何记载。另外，本发明人等 制备了喹唑啉环的3位为烷基的7-羧基-2-(3-氯苄基)-3-甲基-4(3H)-喹 唑啉酮(以下称作“化合物A”)，比较化合物A的PDE9抑制活性与喹唑啉 环的3位为氢原子的化合物(即后述实施例1的化合物)的PDE9抑制活 性时，化合物A的PDE9抑制活性不及后述实施例1的化合物的百分之 一，PDE9抑制活性极低(参照记载化合物的PDE9抑制活性的后述表 A)。

发明内容

本发明的目的在于提供具有PDE9抑制作用、作为排尿障碍等的治 疗药有用的新型喹唑啉衍生物。

本发明人等深入研究的结果发现：抑制PDE9对膀胱过度活动症、 尿频/尿失禁、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍等排尿障碍、尿路结石 等与尿路相关的各种疾病的治疗有效，而且根据该发现成功创制了具 有PDE9抑制作用、作为排尿障碍等的治疗药有用的新型噻吩并嘧啶衍 生物，从而完成了本发明。

于是，根据本发明，提供式(I)所示的喹唑啉衍生物或其盐

式中，R¹表示根据情况可被选自卤原子、C_1-6烷基、含1～6个卤原子的 C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基的1～3个取代基取代的苯基或芳族杂环基，n 为1～3的整数。

本说明书中，表记“C_1-6”意思是指带有这些表记基团的碳原子数处 于该表记中的数字范围内。

于是，“C_1-6烷基”可以是直链状或支链状，其例子有：甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己 基等，其中优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。