[发明专利]新型带式制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于透皮吸收的贴剂。更具体来讲，本发明涉及包含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶作为活性成分的贴剂，当将该贴剂贴于皮肤表面时可连续维持化合物的血液浓度。 

背景技术

2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶(下文称为“布南色林”)是血清素-多巴胺拮抗剂(SDA)，公开于JP-B-7(1995)-47574中。布南色林比现有抗精神病药氟哌啶醇对多巴胺D2受体和血清素5-HT2受体具有更高亲和力，可用作抗精神病药。 

关于将布南色林经口给予动物，Michiaki Matsuda等在J.Pharm.Biomed.Anal.，15，1449-1456，1997(下文称为“文献1”)中报道了布南色林及其代谢物的血液水平的经时变化，其中公开了经口给予动物如大鼠的布南色林经首过效应生成代谢物。 

一般来讲，已知透皮吸收途径是比经口给药途径更连续地维持血中药物浓度和避免首过效应的给药途径。此外，透皮吸收途径还具有不受饮食影响的优点。特别是，从容易确认给药和中断方面来看，经皮给药的贴剂是有益的。 

作为包含抗精神病药的透皮吸收制剂，已知有含奥氮平的经皮制剂(WO 97/09985)、含利培酮的经皮制剂(WO 96/31201)和含哌罗匹隆的经皮制剂(WO 2006/025516)。 

一般来讲，透皮给药很少可以让足量的药物渗透皮肤以发挥药物活性。因此，必须研究药物本身的渗透性，或者考虑添加可促进药物渗透皮肤的试剂。然而，难以预知药物的此类渗透性或者此类添加剂的效果，因为这些特征很容易随药物类型而改变。因此，人们认为使 用用作经口制剂的药物不可能或很难开发透皮吸收制剂。此外，由于相同原因，也难以预知是否可通过透皮途径避免首过效应。 

因此，从医疗需要和药代动力学效果来讲，非常期待将上文提到的有用的抗精神病药-布南色林开发为透皮吸收制剂。然而，人们认为其开发是困难的，因为布南色林的皮肤渗透性或经透皮途径对首过效应的避免效果尚未得到充分解决。 

另一方面，作为抗精神病药与另一种药物组合的一些实例，WO2002/053140公开了包含去甲肾上腺素重吸收抑制剂和精神安定剂(抗精神病药)的组合物，JP-A-2002-308801公开了包含血清素重吸收抑制剂和非典型抗精神病药的组合物，JP-A-2006-505489公开了同时给予丙戊酸盐化合物和非典型抗精神病药，其中在上述各个专利公开中，都将布南色林作为抗精神病药举例，将透皮给药描述为给药途径之一。 

然而，这些专利公开针对用2种药物的组合治疗精神病，布南色林只是可加入该组合中的一个抗精神病药实例，也没有其实施例。而且，这些专利公开没有对作为透皮吸收制剂的构成或效果进行任何具体说明。归根结底，这些专利公开没有公开布南色林用于透皮吸收制剂的任何信息。因此，根据这些专利公开实际上不可能开发包含布南色林的透皮吸收制剂。 

发明公开 

本发明将解决的问题 

本发明提供含布南色林的用于透皮给药的制剂，该制剂可抑制代谢物的产生，连续维持药物的血液浓度。 

解决问题的方法 

为了解决上文提到的问题，本发明人进行了深入研究，发现通过用含丙烯酸类粘合剂作为基材的贴剂给予布南色林可抑制布南色林代谢物的产生，连续维持布南色林的血液浓度。而且，本发明人还发现，通过用特定的渗透促进剂可增强布南色林的皮肤渗透性，可控制 布南色林从含丙烯酸类粘合剂作为基材的贴剂中的释放量，完成了本发明。 

也就是说，本发明涉及包含形成于支撑体的一个面上的粘合剂层的贴剂，提供具有如下特征的贴剂：所述粘合剂层包含(1)布南色林或其生理学上可接受的酸加成盐，和(2)高分子粘合剂；或者(1)布南色林或其生理学上可接受的酸加成盐，(2)高分子粘合剂，和(3)渗透促进剂。更详细地讲，本发明提供下列实施方案的发明。 

[1]包含形成于支撑体的一个面上的粘合剂层的贴剂，其中粘合剂层包含(1)2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烯并[b]吡啶(下文称为“化合物A”)或其生理学上可接受的酸加成盐，和(2)丙烯酸类粘合剂。