[发明专利]用于体内递送多核苷酸的多缀合物

权利要求书

1.用于将分子递送至细胞的组合物，其包含下式的缀合物：

N-L¹-P-(L²-M)_y，

其中，

N是膜不透性分子或者具有低膜透性的分子，

L¹是含有生理学不稳定的键的第一种可逆连接，

P是聚合物，

L²是含有生理学不稳定的键的第二种可逆连接，

M是掩蔽剂，

y是大于0的整数。

2.权利要求1的组合物，其中所述分子选自：多核苷酸、蛋白质、 肽、抗体和膜不透性药物。

3.权利要求2的组合物，其中所述多核苷酸选自：经修饰的多核苷 酸、DNA、RNA、siRNA、miRNA和表达盒。

4.权利要求1的组合物，其中所述聚合物大于10kDa。

5.权利要求4的组合物，其中所述聚合物是膜活性聚合物。

6.权利要求5的组合物，其中所述膜活性聚合物是多胺。

7.权利要求6的组合物，其中所述膜活性多胺由聚乙烯醚随机共聚 物组成。

8.权利要求7的组合物，其中所述聚乙烯醚随机共聚物含有三种或 更多种不同的单体。

9.权利要求8的组合物，其中所述三种或更多种不同的单体由含有 胺的乙烯醚单体、低级烷基乙烯醚单体和高级烷基乙烯醚单体组成。

10.权利要求9的组合物，其中所述低级烷基乙烯醚单体由丁基乙 烯醚单体组成并且高级烷基乙烯醚单体由十八烷基乙烯醚单体或十二 烷基乙烯醚单体组成。

11.权利要求1的组合物，其中所述聚合物是生物可降解的聚合物。

12.权利要求1的组合物，其中所述第一种可逆连接的生理学不稳 定的键与所述第二种可逆连接的生理学不稳定的键是正交的。

13.权利要求12的组合物，其中所述第一种可逆连接和第二种可逆 连接含有独立地选自：生理学不稳定的键、细胞生理学不稳定的键、pH 不稳定的键、非常pH不稳定的键、极端pH不稳定的键、马来酰胺酸 键、可酶促切割的键和二硫键的生理学不稳定的键。

14.权利要求1的组合物，其中y为2或更大。

15.权利要求14的组合物，其中所述掩蔽剂是相同或不同的。

16.权利要求15的组合物，其中所述掩蔽剂选自：位阻稳定剂、寻 靶基团和电荷修饰剂。

17.权利要求16的组合物，其中至少一种掩蔽剂由寻靶基团组成， 所述寻靶基团选自：对细胞表面分子具有亲和力的化合物、细胞受体配 体、对细胞表面分子具有亲和力的抗体、细胞受体配体、糖类、半乳糖、 半乳糖衍生物、N-乙酰半乳糖胺、甘露糖、甘露糖衍生物、维生素、叶 酸、生物素、适配体、肽、含有RGD的肽、胰岛素和EGF。

18.权利要求14的组合物，其中所述掩蔽剂独立地选自：二甲基马 来酐、羧基二甲基马来酐(CDM)、CDM-硫酯、CDM衍生物、CDM- 位阻稳定剂、CDM-PEG、CDM-PEG、CDM-配体、CDM-半乳糖、CDM- 乳糖酸(LBA)、CDM-Pip-LBA和CDM-NAG。

19.权利要求1的组合物，其还包含过量聚合物。

20.权利要求1的组合物，其中所述缀合物具有在pH7下+30mV 到-30mV的ζ电位。

21.权利要求1的组合物，其中所述缀合物直径小于20nm。

22.在体内向哺乳动物中的细胞递送寡核苷酸的方法，其包括：

a)通过生理学不稳定的键共价连接所述寡核苷酸与被可逆掩蔽

的聚合物以形成缀合物；和

b)对所述哺乳动物施用所述缀合物。