[发明专利]纳米颗粒激酶抑制剂制剂

说明书

相关申请交叉引用

[0001]本申请要求2006年6月13提交的美国临时专利申请60/812,960的优先权，其内容全文通过引用结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明涉及激酶抑制剂化合物及用于治疗或预防疾病或紊乱(如骨髓增生性疾病、白血病及相关疾病或病症)的组合物。更具体地讲，本发明涉及纳米颗粒激酶抑制剂组合物，如纳米颗粒LS104组合物，所述组合物具有小于约2000nm的有效平均粒径。本发明还涉及制备和使用此类纳米颗粒组合物的方法。

发明背景

A.关于LS104的背景

[0003]在很多疾病中涉及异常激酶活性。白血病是骨髓和血液的癌症。它们的特征是异常血细胞无控积累。实例包括急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。白血病的最常见类型是急性髓细胞白血病(AML)，估计在美国每年有12,000个新发病例。AML大多发生在超过40岁的成年人中，发生的平均年龄为65岁。诸如AML的癌症代表高的未满足医疗需要领域，目前对AML治疗的特征是长期的不良反应率，并且在诊断后活下来的成年患者少于20％。已在AML中发现几种突变，没有单一突变导致缺陷，引发疾病似乎需要至少两种突变。然而，受体酪氨酸激酶FLT3的突变在约三分之一的AML患者中发生，并且预后特别差。FLT3传达增殖信号，且正常在骨髓干细胞发育早期表达，但在突变形式保持活性，并且促使白血病细胞繁殖。有多组专业人员一直在致力于识别能够抑制FLT3的化合物。

[0004]CML和一些ALL的特征是在染色体22和染色体9之间发生的染色体易位，这会产生改变的染色体22，也被称为“费城染色体”。费城染色体为染色体9的一部分(包括埃布尔森原癌基因(Abl)的一部分)易位到染色体22的结果。虽然染色体9上的断裂点可以变化，但染色体22上的断裂点相对簇集。染色体22上的这一区域被称为“断裂点簇区”(“Bcr”)，而由易位产生的融合基因被称为“Bcr-Abl”。融合蛋白的所有形式包括具有酪氨酸激酶活性的埃布尔森蛋白的一部分。酪氨酸激酶活性在Bcr-Abl融合蛋白中为组成性，此活性的负调节物在融合蛋白中不再起作用。此组成性激酶活性已显示激活各种信号转导途径，导致无控细胞生长和分裂(例如，通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡)。例如，Bcr-Abl可导致未分化血细胞大量增殖而不能成熟。

[0005]非CML骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和慢性自发性骨髓纤维变性(IMF))和至今未分类的骨髓增生性疾病(MPD-NC)，其特征是血细胞异常增加。参见例如Vainchenker和Constantinescu，Hematology(血液学)(American Society of Hematology)(美国血液学会)195-200(2005)。此增加通常由位于骨髓中多能造血干细胞的自发突变启动。Id.由于突变，干细胞产生远多于正常的特殊系血细胞，导致超量产生诸如类红细胞、巨核细胞、粒细胞和单核细胞一类的细胞。有MPD患者的一些常见症状包括脾肿大、肝肿大、白细胞、红细胞和/或血小板细胞计数升高、血凝块(血栓形成)、虚弱、眩晕和头痛。PV、ET和IMF一类的疾病可能预示着白血病，然而，转化率(例如转化到原始细胞危象)根据各疾病而不同。Id.

[0006]负责很多MPD的具体基因和伴随突变未知。然而在很多MPD中已识别出詹纳斯激酶2(JAK2)基因(一种细胞质的非受体酪氨酸激酶)的显性功能获得突变。例如，已报告最高97％的PV患者和大于40％的ET或IMF患者有这种突变。参见，例如Baxter等人，Lancet365：1054-1060(2005)；James等人，Nature 438：1144-1148(2005)；Zhao等人，J.Biol.Chem.280(24)：22788-22792(2005)；Levine等人，CancerCell 7：387-397(2005)；Kralovics等人，New Eng.J.Med.352(17)：1779-1790(2005)；Jones等人，Blood 106：2162-2168(2005)；Steensma等人，Blood 106：1207-2109(2005)。