[发明专利]用于治疗糖尿病血管并发症的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2006年6月14日提交的美国临时专利申请No.60/804,656 以及2006年10月18日提交的美国非临时专利申请No.11/582,894的优先 权，所述申请通过参考全文并入本文。

发明背景

本发明涉及糖尿病血管并发症的药物治疗，特别涉及用薯蓣属 (Dioscorea)物种的提取物治疗糖尿病血管并发症的方法。

已经提示在糖尿病血管并发症的病理中有非酶糖基化(Maillard反应)。 最近的免疫组化研究显示高度糖基化终产物(AGE)的形成在糖尿病对象中 被加强(Liu et al.，Diabetes.48：2074-2082，1999)。已知AGE形成本身改变组 织蛋白质的结构和功能性质。另外，AGE修饰的蛋白质和各种类型的细胞 之间的相互作用被认为在糖尿病对象体内观察到的异常情况中具有病理作 用。因此，体内AGE的过量积累被认为是激发糖尿病血管并发症例如粥样 硬化病变、肾病、血管损伤、神经病和视网膜病的主要因素(Vlassara et al.， Journal of Internal Medicine 251：87-101，2002)。

慢性高血糖实质上涉及糖尿病血管并发症的发生和发展。在肝脏中， AGE修饰的蛋白质的内吞导致清道夫受体的丢失和肝窦内皮细胞中胞内运 输的延迟(Hansen et al.，Diabetologia 45：1379-1388，2002)。在肾脏中，AGE 修饰的IV型胶原和层粘连蛋白降低了它们与带负电荷的蛋白聚糖相互作用 的能力，提高了对白蛋白的血管通透性(Silbiger et al.，Kidney Int 43：853-64， 1993)。

迄今为止，已经有了一些寻求预防AGE形成、降低AGE对细胞的作 用和破坏已经存在的AGE交联的方法。一种重要的药物学策略利用了小亲 核肼化合物氨基胍(AGE介导的交联的一种强抑制剂)。另一种AGE抑制药 物仍在开发之中，包括已经示出在大鼠中阻止糖尿病性肾小球硬化症的四 氢噻唑衍生物OPB-9195。也已发现血管紧张肽转变酶抑制剂(ACEI)例如雷 米普利(ramipril)在用链脲佐菌素(STZ)处理的糖尿病小鼠体内缓解肾病。

尽管目前已经开发的化合物或药物已用于抑制AGE和AGE交联的形 成，但是已有AGE不能被所述特定化合物清除，或者所述药物损伤糖尿病 对象体内的细胞和组织。确认与给予糖尿病对象的化合物或药物相关的毒 性和副作用也是困难的。

薯蓣是一种用于传统中药的非常重要的药用植物，并且其药理作用已 经研究了很多年。在1936年，Tsukamoto et al从薯蓣科(Dioscoreacea)植 物中分离了薯蓣皂苷配基(薯蓣的一种类固醇皂苷)，并将所分离的薯蓣皂苷 配基用作迅速合成药用类固醇的原料。然而，尚未进行在糖尿病血管并发 症的治疗中使用薯蓣提取物的研究。

发明概述

本发明涉及治疗糖尿病血管并发症的方法，包括给予需要的对象治疗 有效量的薯蓣属物种的提取物。

或者，本发明涉及薯蓣属物种的提取物用于制备治疗糖尿病血管并发 症的药物的用途，其中所述药物以治疗有效量给予需要其的对象。

附图说明

当与附图一起阅读时，上文概述以及下文发明详述可以被更好地理解。 为了阐明本发明，在附图中示出了目前优选的实施方案。然而应当理解本 发明不限于与附图相关的确切实验条件及参数。

在附图中：

图1A和1B分别是示出薯蓣属物种的甲醇和乙醇提取物的HPLC分析 产生的峰的层析图；

图2是示出14种薯蓣属物种的测试组用单一随机扩增多态DNA (RAPD)引物(SEQ ID NO：1)扩增的扩增产物的电泳标记模式的合成图像；

图3是示出Kupffer细胞中一系列基因表达的合成图像；

图4A至4D是示出STZ诱导的糖尿病小鼠的不同肝脏组织学的显微图 像，每一幅图像放大倍数为400X，比例标尺表示50μm；

图5A至5D是示出STZ诱导的糖尿病小鼠的不同肾脏组织学的显微图 像，每一幅图像放大倍数为400X，比例标尺表示50μm；

图6A至6E是示出注射了AGE的小鼠的不同肝脏组织学的显微图像， 每一幅图像放大倍数为640X，比例标尺表示20μm；