[发明专利]3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及以下式1表示的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制备方法： 

[式1] 

其中R¹和R²的定义如下所述。 

背景技术

Revesz的研究小组报告了3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸衍生物的制备方法，本领域中公知所述衍生物在胱天蛋白酶抑制剂中起重要作用(Revesz等人，Tetrahedron Lett.1994，35，9693)。然而，这个方法使用了挥发性的中间体2-氟乙醛，并且其醛醇缩合反应需要大量的有机溶剂。此外，因为没有固体形式的中间体，使得产物的纯化困难。为了解决这些问题，本发明人开发了反应图解1的方法来制备式1的化合物，本方法切实可行而且能够提供良好的收率(参见：KR10-2005-016203)。 

[反应图解1] 

尽管与Revesz的方法相比有显著的进步，但是在通过三甲基甲硅烷基乙炔的锂阴离子和氟代乙酸乙酯之间的缩合来制备式2的化合物、以及通过式4的化合物的阴离子和氯甲酸乙酯之间的缩合来制备式5的化合物中的改进极低温度条件方面(分别为-25℃～-65℃，和低于-40℃)仍有改进的空间。此外，从上述反应图解得到的中间体不能容易地纯化，所以上述方法难以用于大规模合成该化合物。因此，需要一种新的方法，其不需要极低温度条件并且是容易纯化的工艺。 

发明内容

本发明涉及用于3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸的前体中的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制备方法，所述3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯由以下式1表示： 

[式1] 

其中R¹和R²如发明详述中所定义。 

发明详述 

本发明的目的是提供式1的化合物的制备方法，其不需要极低温度条件并且适合于大规模合成，其中中间体可以容易地纯化。 

本发明涉及式6的化合物的制备方法，其包括以下步骤： 

(a)通过将式3的化合物脱保护制备式4的化合物； 

(b)通过使式4的化合物与R¹OC(＝O)OR³反应制备式9的化合物；和 

(c)使式9的化合物与NH(R⁴)(R⁵)反应： 

[式3] 

[式4] 

[式9] 

[式6] 

其中， 

R¹和R³独立地表示烷基； 

R²独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷； 

R⁴和R⁵独立地表示氢、三烷基甲硅烷基、芳基甲基、或1-芳基乙基、和， 

P表示保护基。 

此外，本发明涉及包括上述方法在内的制备式1的化合物的方法。 在使用本发明的方法时，不需要极低温度条件，并且纯化方法简单。本发明的反应机理可以描述在以下反应图解2中： 

[反应图解2] 

在反应图解2中，通过使用式8的酰胺化合物和三甲基甲硅烷乙炔之间的缩合反应而制备式2的化合物的方法、以及经由式4的化合物从式9的化合物制备式6的化合物的方法都不需要极低温度条件。此外，通过上述方法可以得到式6、10a、和10b的化合物的结晶固体形式，所以可以以高纯度得到式1的化合物。此外，式9的化合物是新的化合物。 

可以借助以下实施例更详细地说明本发明。然而，它们只是为了说明本发明，而不能将其看作是以任何方式限制本发明。 

定义

在描述本发明的化合物和方法时，除非另有说明，主要的术语具有以下含义。