[发明专利]2-（4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基）苯甲酸甲酯及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯及其制造方法。

背景技术

作为抗过敏药有用的医药品即奥洛他定(olopatadine)的制造方法，在特开平6-9609号公报中，公开了由二苯并氧杂乙酸(dibenzoxepinacetic acid)制造奥洛他定的用如下流程图表示的反应工序。

二苯并氧杂乙酸通过使由苯并呋喃酮或2-甲基苯甲酸制造的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸或其的乙酯进行闭环反应而制造，例如，在特开平6-9609号公报和美国专利第4082850号说明书中公开了其的制造方法。

在特开平6-9609号公报中记载的2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸的酯的制法是用如下流程图表示的方法，使用相对于4-羟基苯基乙酸甲酯为1.62倍摩尔量的苯并呋喃酮，进而在150℃的高温下反应6小时。

然而，在该方法中，2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸的收率未必充分，从而要过量地使用苯并呋喃酮，因此不是经济的方法。此外，由于必需150℃的高温，因此考虑到工业性生产时难以利用蒸气生产线作为热源，是不利的。

另一方面，在美国专利第4082850号说明书中记载的2-(4-乙氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸乙酯的制法是用如下流程图表示的方法，是在四氯化碳中，以过氧化苯甲酰作为催化剂，用N-溴代琥珀酰亚胺将2-甲基苯甲酸乙酯溴化，使所得到的2-溴甲基苯甲酸乙酯与4-羟基苯基乙酸乙酯的钠盐反应16小时，进而进行水解的方法。

然而，即使在该方法中，使用的溶剂、过氧化物、昂贵的卤化剂等也成为工业上实施的限制，问题很多。

发明内容

本发明提供作为医药品中间体有用的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸乙酯、其制造方法以及作为其用途的二苯并氧杂乙酸的制造方法。

即，本发明涉及如下内容：

[1]用式(1)表示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯；

[2]用式(1)表示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的制造方法，

其中，使式(2)表示的2-氯甲基苯甲酸甲酯与式(3)表示的4-羟基苯基乙酸甲酯或其盐反应；

[3]包括以下的工序1～3的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的制造方法：

[工序1]使苯并呋喃酮与亚硫酰氯反应来制造2-氯甲基苯甲酰氯的工序；

[工序2]使2-氯甲基苯甲酰氯与甲醇反应来制造式(2)表示的2-氯甲基苯甲酸甲酯的工序；

[工序3]使2-氯甲基苯甲酸甲酯与式(3)表示的4-羟基苯基乙酸甲酯反应，制造式(1)表示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯的工序；

[4]用式(5)表示的二苯并氧杂乙酸的制造方法，

其中，将2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯水解，制造式(4)表示的2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸，接着将其环化。

根据本发明，可以有效、且在工业规模上廉价地制造2-(4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸，因此在制造二苯并氧杂乙酸上有利。此外，在本发明的制造方法中，由于可以在小于140℃的温度下进行一系列反应，因此容易利用蒸气加热，在节省能源方面有利。

具体实施方式

在本发明中，通过使式(2)表示的2-氯甲基苯甲酸甲酯与式(3)表示的4-羟基苯基乙酸甲酯或其盐反应，

来制造用式(1)表示的2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯。

式(1)表示的2-氯甲基苯甲酸甲酯，例如可以通过以下说明的工序1和工序2来制造。

[工序1]使苯并呋喃酮与亚硫酰氯反应来制造2-氯甲基苯甲酰氯的工序

本工序根据美国专利第6222060号说明书的记载来进行，通常在溶剂中进行。例如，可以通过在加热下向将苯并呋喃酮溶解于适当的溶剂而得到的溶液中添加亚硫酰氯，使苯并呋喃酮与亚硫酰氯反应。作为溶剂，可以列举二甲苯、甲苯等芳香族烃、氯苯等卤代烃等，优选二甲苯。此外，优选使用BF₃-醚配合物等酸催化剂。