[发明专利]用于口服给药的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含四价铂络合物作为活性物质的药物组合物并在口服给药中使活性物质几乎立即释放且促进其吸收。

背景技术

普遍知道铂络合物具有广泛的抗肿瘤作用，其用来治疗许多种肿瘤疾病。到目前为止，治疗实践中仅使用二价铂络合物，特别是顺铂、卡铂或奥沙利铂。然而，二价铂络合物在肠胃系统不稳定和/或它们吸收非常差。这使得不可能使用口服剂型的二价铂络合物，而口服对于患者是更有利的。已经发现一些四价铂络合物没有这种缺点，即使在口服给药时仍保留其抗肿瘤活性。这些四价铂络合物在EP 0328274、EP0423707和PCT/CZ99/00015中公开为用于口服给药的新化合物。

然而，四价铂络合物在水中溶解度非常小(约0.03g/100ml)、低松密度(约0.2g/ml)、低振实密度(约0.4g/ml)和高静电电荷。所述物理性质对于制备固体口服药物形式是重要的问题。而且，四价铂络合物与金属或与许多目前使用的赋形剂接触是化学不稳定的。这些问题已经在PCT/CZ99/00015中部分成功地解决，该专利文件描述了特定四价铂络合物的固体药物形式的制备，该四价铂络合物为环糊精与所述四价铂络合物的包合络合物的形式。根据上述专利文件，这些包合络合物通过在有机溶剂中将环糊精与四价铂络合物反应并随后冻干而获得，且用于口服使用。然而，使用的环糊精的量明显限制了四价铂络合物在口服药物形式中的含量，这是不利的。因此所得的口服药物形式具有相对大的体积且难以吞咽，使得不可能单剂量口服给予更高剂量的四价铂络合物。

由上所述，显然仍需要含四价铂络合物的口服药物形式，该药物形式是稳定的且具有足够高含量的四价铂络合物。本发明的目的是提供这种药物形式。

发明内容

上述目的已经通过口服的药物组合物而实现，其特征在于该组合物包含通式I的铂络合物在至少一种药学可接受的植物油、动物油、矿物油、合成油或半合成油和/或在至少一种药学可接受的植物油性、动物油性、矿物油性、合成油性或半合成油性物质中的混悬液，

其中

A和A’彼此独立地为NH₃基团或含1至18个碳原子的氨基或二氨基，

B和B′彼此独立地为卤素原子或羟基或为-O-C(O)-R或-O-C(O)-R′基团，其中R和R′彼此独立地为氢原子，含1至10个碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或这些基团的官能衍生物，

X和X′彼此独立地为卤素原子或含1至20个碳原子的单羧酸根(monocarboxylate)基团，或X和X′一起形成含2至20个碳原子的二羧酸根(dicarboxylate)基团，

基于组合物的总重量，在该混悬液中通式I的铂络合物的含量为0.5至50％重量，且该混悬液任选包含至少一种药学可接受的赋形剂。

优选地，通式I的铂络合物在药物组合物中的含量为10至40％重量，基于组合物的总重量。

药物组合物中药学可接受的油可优选为葵花籽油、玉米油、菜油、花生属油(arachis oil)、花生油(peanut oil)、芝麻油、亚麻油、橄榄油、蓖麻油和/或矿物油，和/或药物组合物中的药学可接受的油性物质可有利地为合成的或半合成油性物质，例如甘油与高级脂肪酸的酯，已知的商标名为Akomed、Labrafac、Miglyol和Softisan，和月桂酸丙二醇酯，已知的商标名为Lauroglycol。

优选地，药物组合物中100％的通式I的铂络合物颗粒的尺寸小于100μm，优选小于40μm，特别是小于10μm。

上述通式I的铂络合物的混悬液有利地包封在硬明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊内或在软明胶胶囊或珠剂(pearl)内。优选地，一个胶囊包含50至350mg通式I的铂络合物。

胶囊形式的药物组合物有利地在包囊机中获得，其中与通式I的铂络合物的混悬液接触的表面对该混悬液是惰性的。

本发明还涉及上述药物组合物作为药物用于治疗肿瘤疾病。

本文使用的术语“油性物质”是指尽管其术语学上没有明确指定为油，但具有油的特性的物质。