[发明专利]细胞死亡的13C-MR成像或波谱分析

说明书

本发明涉及用包含超极化¹³C-丙酮酸盐的成像介质的细胞死亡的 ¹³C-MR成像或波谱分析方法。

细胞死亡可起因于多种机制。这些机制中有几种已被完全确定， 包括细胞凋亡和坏死。

细胞凋亡即程序性细胞死亡在控制多细胞生物发育和维持多细 胞生物的组织稳态中起重要作用。通过一系列需要能量并由附近的吞 噬细胞吞噬将死的细胞来终止的严密调控步骤来进行细胞凋亡，在该 过程中避免由细胞坏死引起的炎性反应。在哺乳动物细胞中，由两种 主要信号途径介导细胞凋亡：第一种通过经由细胞表面死亡受体启动 的外途径，第二种通过内部启动子，例如DNA损伤。这两种途径都 集中于线粒体表面。

细胞凋亡在哺乳动物体内的众多过程中是关键事件。例如，胚胎 发育高度依赖细胞凋亡，迅速更新的组织需要严密调控以避免严重的 病理结果。细胞凋亡调控失败，即细胞死亡不够多或太多，导致象癌 症和自身免疫性疾病(不够多)或神经退行性疾病例如阿尔海默病(细 胞死亡太多)等病理状况。因此，对于非侵入性地体内鉴别人类或非人 类动物身体内的细胞凋亡有兴趣。

坏死是一种偶发性细胞死亡形式，其起因于长期暴露于创伤、感 染、癌症、梗塞、毒素和炎症。对细胞的一个基本系统的严重损伤导 致对其它系统的二级损伤，所谓级联效应。坏死特征为大小随机的 DNA片段、自由基形成、细胞增大和导致释放细胞内容物的细胞膜完 整性丧失。

坏死可起因于对创伤位点、感染或梗塞缺乏适当护理。梗塞发生 例如心肌中，但也发生于其它组织中，尤其是脑中。尽管梗塞可治愈 到某种程度，但在坏死情况下，对于生物体其余部分的有害结果只能 被预防或至少减轻。关于梗塞形成，知道坏死的程度和种类对于进一 步医学治疗很重要。因此，对非侵入地体内鉴别人类或非人类动物身 体内的坏死有兴趣。

本领域已知在人类或非人类动物体中的细胞死亡成像的几种成 像形式。Lahorte等，Eur.J.Nucl.Med.31(2004)，887业已综述用于细 胞死亡成像的放射性药物。单独用18F-FDG的PET成像或与CT联合 也已用于检测细胞死亡，参见例如Romer等，Blood 91(1998)，4464或 von Schulthess等，Radiology 238(2006)，405。

磁共振(MR)检测例如MR成像(MRI)和MR波谱分析(MRS)可能 是用于检测细胞死亡的有价值的工具，这些工具对医生变得特别有吸 引力，原因是它们允许以非侵入方式获得患者身体或其部分的图像并 不需让患者及医务人员暴露于潜在有害的辐射例如X射线。因为其高 质量的图像和良好的空间分辨率及瞬时清晰度，MRI为软组织和器官 的有利的成像技术。

检测细胞死亡的基于MR的方法已成为几个新近综述的主题，例 如Kettunen等，Prog.Nucl.Mag.Res.Sp.47(2005)，175或等， Eur.J.Radiol.56(2005)，143。

现在业已发现超极化¹³C-丙酮酸盐可作为用¹³C-MR成像或 ¹³C-MR波谱分析在人类或非人类动物体内检测细胞死亡的试剂使用。

丙酮酸盐是内生化合物，其即使在高浓度也为人类身体高度耐 受。作为柠檬酸循环的前体，丙酮酸盐在人体中起着重要的代谢作用。 丙酮酸盐转化为不同化合物：其转氨作用产生丙氨酸；经由氧化脱羧 作用，丙酮酸盐转化为乙酰-CoA和二氧化碳(其进一步转化为碳酸氢 盐)；丙酮酸盐还原产生乳酸盐；和其羧化作用产生草酰乙酸盐。