[发明专利]用于口服递送的包含HGH的药物组合物

说明书

发明背景

生长激素(GH)是由垂体腺前叶的促生长素细胞正常合成和分泌的多 肽激素。GH的分泌受到神经、代谢与激素因素的整体系统的严密调节。 尽管GH存在于整个生命过程中，但是其分泌是年龄和性别依赖的。

GH结合肝细胞、成纤维细胞和淋巴细胞上的特异性受体。GH的已 知生理学作用可能归因于直接作用和胰岛素样生长因子(IGF)介导的间接 作用。IGF本身是肽激素，其分泌主要是受到GH作用的刺激，并且其包 括IGF-I和IGF-II。IGF生成的主要部位是肝，但是还可以在外周部位合 成。

GH不仅对生长具有显著作用，而且对机体组成和代谢也具有显著作 用。通过IGF，GH通过增加氨基酸摄取以及直接加快mRNA的转录和翻 译来增加蛋白质合成。另外，GH通过转移脂肪(更有效的燃料源)降低蛋白 质分解代谢。这种蛋白质节约作用可能是GH促进生长和发育的最重要的 机理。GH还影响碳水化合物的代谢。表明GH的短期持续灌输具有胰岛 素样作用，而过量的GH降低碳水化合物的应用并且减少葡萄糖摄取进入 细胞，表现出抗胰岛素作用。这种GH诱导的胰岛素抵抗可以归因于胰岛 素作用的后受体损伤，从而导致葡萄糖不耐受，相反刺激胰岛素分泌。在 正常的发育中，GH和IGF对正常生长的多种现象具有响应。生长激素缺 乏(GHD)表现出显著的身材矮小。

GHD的治疗开始于1958年。由于GH的物种特异性，治疗只能通过 应用人生长激素(hGH)进行，在那个时期，人生长激素只能通过纯化尸体 解剖中收集的垂体腺来获得。由于可获得的垂体腺数量有限，hGH出现了 世界范围的短缺，并且其用途局限于患有GHD的严重生长迟缓儿童。重 组DNA技术使制备生物合成的GH(等同于hGH)成为可能。重组 hGH(r-hGH)的临床研究开始于1981年，并且患有GHD儿童对r-hGH治 疗的响应得到很好的证明。另外，r-hGH的产生允许进一步研究该化合物 的合成代谢潜力。对于r-hGH的最近研究显示超生理学剂量促进正氮平 衡，在分解代谢条件下改善机体蛋白质稳态，并且在许多组患者的危重病 过程中可以加速恢复。

皮下(s.c.)hGH施用偶尔被施用困难和局部刺激而阻碍。在儿童中，连 续应用s.c.hGH是特别困难的。口服形式的hGH通过提供对于肽治疗更 可接受的递送途径，将改善患者的接受并且易于改善患者的顺应性。

已经进行了许多尝试来促进聚(氨基酸)、例如肽和蛋白质(例如激素) 的吸收。通常认为在胃和肠环境中，肽和蛋白质需要保护，在胃和肠环境 中存在许多肽酶并且可能发生显著降解。肠衣和在药物组合物中添加肽酶 抑制剂已经证明能有效改善通过口服施用的聚(氨基酸)、例如蛋白质和肽 的吸收。但是单独那些方法不能提供足够的保护以获得满意的肽或蛋白质、 例如人生长激素的血浆水平。

除了其它，用于递送活性剂的载体化合物和组合物已经被建议用于递 送肽或蛋白质活性剂。WO 98/34632 A1公开了作为载体化合物的氨基酸衍 生物，其适于与生物学活性剂形成非共价混合物。其中化合物之一是 8-(N-2-羟基-5-氯苄基)氨基辛酸(化合物#109)，该化合物还称为N-(5-氯水 杨酰基)-8-氨基辛酸，并且在本文中简称为5-CNAC。

另外，WO 98/34632 A1公开了包含载体化合物和重组人生长激素的溶 液剂(实施例4)。考察了多种载体，其中之一是5-CNAC(即8-(N-2-羟基-5- 氯苄基)氨基辛酸，化合物#109)。该化合物以载体与生长激素的重量比为 25∶1包含在结肠内施用组合物中。将该结肠内施用组合物通过结肠内滴注 施用于麻醉大鼠(实施例5)，并且确定施用后人生长激素的血清水平。

对于某些其它载体，WO 98/34632 A1描述了具有载体与生长激素的重 量比为200∶1的口服溶液剂，其也在大鼠中进行试验。

WO 98/34632 A1不包括关于将生长激素施用于人的数据，并且也不包 括所施用的生长激素的生物学活性的证据。其中没有公开固体口服剂型， 例如胶囊剂或片剂。

WO 00/59863 A1公开了某些递送剂的二钠盐、一水合物和乙醇溶剂化 物，其中之一是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)。