[发明专利]周围神经病变的预防和/或治疗药

说明书

技术领域

本发明涉及含有红细胞生成素作为有效成分的新的药物组合物， 用于预防和/或治疗由微管抑制作用(微管抑制作用)引起的周围神经 病变。

背景技术

顺铂(Cisplatin)及其衍生物、紫杉(Taxan)类抗癌剂虽然具 有良好的治疗效果，在临床上被广泛应用，但同时引起严重的副作用 ——贫血和周围神经病变(neuropathy)。人们已清楚了解到周围神 经病变表现出疼痛症状、是神经的轴突变性和髓鞘受损的疾病，除了 由于给予抗癌剂造成周围神经病变之外，周围神经病变还会作为HIV 感染或糖尿病的并发症发作。

另一方面，被认为是造血系统的细胞因子的红细胞生成素(EPO) 近年来已逐渐明了它也是在中枢神经系统中产生的(Masuda等人， 1994)、参与神经系统的发生(Liu等人，1994；Juul等人，1998；1999； Chin等人，2000)、对脑缺血(Sakanaka等人，1998；Briness等人， 2000)和脊髓损伤(Gorio等人，2002)、脑炎症(Agnello等人，2002) 等疾病表现出广泛的神经保护作用。

另外，据报告，在大鼠(Campana & Myers，2001)和人组织 (Hassan等人，2004)的末稍神经系统中也存在EPO和EPO的受体，表 明EPO在末稍神经系统中承担着生理上的作用。

作为EPO在末稍神经系统中表现出生理功能的旁证，Campana等人 的研究小组报告了如果给予大鼠的坐骨神经以慢性压迫的损伤或压 损，在病变部位附近的神经胶质细胞(施万(schwann)细胞)中EPO 的表达会上升(Li等人，2005)。坐骨神经如果受伤，在病变部位的 远侧就会引起沃勒变性(轴突变性)，病变部位的近侧则成为神经突 起发芽时的位置(Ide，1996；Cheng & Zochodne，2002)。作为施 万细胞在周围神经病变中的作用，已知在病变部位及其远侧，施万细 胞通过再分化和增殖，进一步引起细胞移动，起着作为对新形成的神 经突起的发芽和再生轴突的立足点所必需的作用(Hall & Gregson， 1974；Ide，1996；Li等人，2005)。施万细胞是在末稍神经中形成髓 鞘(myelin)的神经胶质细胞，相当于中枢神经系统中的少突胶质细 胞(oligodendrocyte)。本发明人等报告了EPO是参与少突胶质细胞 的成熟和髓鞘化的分子，有可能促进中枢神经系统的脱髓鞘病中的再 髓鞘化(Sugawa等人，2002；国际专利：国际公开号WO02/02135A1)。 根据这些报告可以认为，EPO不仅对中枢神经系统的神经细胞有作用、 而且对施万细胞也有作用，还有可能参与周围神经病变时的神经保护 以及神经再生和修复。

有关外原性给予时的EPO对神经病变的作用，据报告EPO具有防止 因HIV感染而最常出现的麻烦的神经症状——与HIV相关的感觉神经病 (HIV-SN)的模型由于添加与HIV相关的囊膜糖蛋白gp120而引起的DRG (脊髓背根神经节)的细胞脱落的作用(Keswanai等人，2004)，以 及具有改善因给予链脲霉素(streptozotocin)而导致的糖尿病模型 大鼠中神经传导速度的降低和改善痛觉的作用(Bianchi等人，2004)。

据报道，临床上给予顺铂的癌患者的神经症状的评价为在给予EPO 组得到显著性改善(Mangiameli等人，2002)。

然而，因顺铂导致的周围神经病变是由于产生自由基而引起的， 对于与上述不同的发生机理导致的周围神经病变，EPO是否具有预防或 治疗效果还完全不清楚。特别是对于将通过抑制主要参与细胞分裂的 染色体的微管作用而使癌细胞死亡的微管抑制剂作为抗癌剂给予时引 起的周围神经病变，EPO是否有效果还没有任何报告。

非专利文献1：Agnello D，Bigini P，Villa P，Mennini T，Cerami A，Brines ML，Ghezzi P.Erythropoietin exerts an anti-inflammatory effect on the CNS in a model of experimental autoimmune encephalomyelitis，.Brain  Res.2002 Oct 11；952(1)：128-34。