[发明专利]包括在原位产生分子碘的用于根除病原体的方法

说明书

发明领域

分子碘用于从哺乳动物上呼吸道根除包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)和抗生素抗药性微生物的病原体和用于抑制免疫细胞活化的用途。分子碘也用于在特应性皮炎、湿疹、牛皮癣、脓疱病或窦炎的治疗中抑制超抗原。

发明背景

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的鼻携带是已经研究的对于几乎所有类别的住院患者中的后来感染的定义明确的风险因子。金黄色葡萄球菌携带已在外科手术患者(普通手术、矫形手术和胸外科手术)中，血液透析患者中，持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者中，HIV-感染患者，和重病监护室中的患者中广泛研究。

外科手术位点感染(SSI)的致病率和致死率和经济影响是巨大的。SSI，外科手术患者中最普遍的医院感染，被认为在美国每年加重了估计的2千7百万个实施的手术中的大约500,000个。金黄色葡萄球菌是SSI中最常鉴定的病原体。与这些感染相关的预计每年医院费用超过$1.6十亿。SSI每期延长住院超过5天。更重要的是，SSI患者在手术后时期死亡的可能性高于两倍。

金黄色葡萄球菌的病原性通常与特定株产生凝固酶的能力相关，但是这些生物包含抗原并且产生具有超抗原特性的毒素并且已经牵涉到至少两种疾病状态。金黄色葡萄球菌肠毒素通过结合抗原特异性沟之外的T-细胞受体主要组织相容性II型复合体(MHC)的可变β-链而活化T-细胞。临床研究证实细胞超抗原诱导Ig-E合成，其可具有对于上和下气道疾病例如鼻息肉病和哮喘的主要影响。

金黄色葡萄球菌鼻携带的根除看起来是预防鼻腔和上呼吸道其他区域的实际和潜在的负面影响的最直接的策略，所述上呼吸道其他区域为本发明的目的定义为包括鼻子，鼻窦，咽喉，气管，支气管和嘴。莫匹罗星(mupirocin)软膏在二十世纪八十年代晚期的引入意图满足此需要。莫匹罗星鼻软膏是用于消除金黄色葡萄球菌的有效治疗。具有莫匹罗星的载体在鼻腔中的治疗导致血液透析和CAPD患者的医院金黄色葡萄球菌感染率的显著下降。一种综述的莫匹罗星研究总结具有莫匹罗星的载体在鼻腔中的治疗显著降低(50％)了医院金黄色葡萄球菌的感染率。许多随机和非随机莫匹罗星试验显示莫匹罗星在外科手术之前对患者的鼻治疗降低了金黄色葡萄球菌手术后的感染。

莫匹罗星抗性株在引入之后很快被描述。而且，莫匹罗星增加的利用，特别是用于慢性感染，已经导致提高的抗性发生率。在来自西班牙的最近的调查中，临床分离物中的莫匹罗星抗性的水平报道为从1998年的7.7％提高到2000年的17％，并且一些医院报道发生率高达63％。甲氧苯青霉素(methicillin)抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)的持续扩散和莫匹罗星抗性株的增加阻止了这种产品的预防性应用并且突出了替代试剂的需要。在莫匹罗星可被给予疑似金黄色葡萄球菌携带者的患者之前，必须测试他们的鼻孔中金黄色葡萄球菌的存在。这需要医疗专家擦拭鼻腔以通过微生物学实验接下来评价金黄色葡萄球菌的存在；一种需要至少24小时并且通常48小时的方法。

为在住院患者中根除金黄色葡萄球菌携带的研究莫匹罗星的大多数研究者已经评论说预防性应用或一般的外科手术前应用将导致莫匹罗星抗性金黄色葡萄球菌的提高的比例。在一些例子中，研究者已经寻找到对于从鼻孔根除金黄色葡萄球菌的替代治疗。一种熟知的抗微生物试剂，聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-I)，已被根除鼻腔中金黄色葡萄球菌和MRSA的几个小组所研究。

在这些研究中，PVP-I被稀释以降低潜在毒性并且结果是有希望的。这些研究者指出PVP-碘提供了一般的用于局部抗感染性治疗的和特定的用于表面净化的有用的特性。甚至在短暂的暴露时间之后这些微生物作用谱是广泛的，并且对碘没有产生已知的微生物抗性。与抗生素对比，PVP-I不仅破坏细菌，而且有效地抑制了病原因子的释放，例如外毒素，内毒素和组织破坏酶。

在基于碘的杀菌剂上的标示量是基于通过硫代硫酸盐滴度测量的“总碘”。遗憾的是，三种碘被硫代硫酸盐滴定：三碘化物，HOI(次碘酸(hypoiodious acid)))和I₂。在这些杀菌剂中滴定的绝大多数碘存在为三碘化物。在这些杀菌剂中包括高浓度的碘，缓冲剂(pH＜4)和聚维酮以提高I₂分子的稳定性。