[发明专利]化学方法和装置

说明书

技术领域

本发明涉及用诸如放射性核素等报道子部分标记诸如肽等生物 活性载体的方法和装置。所得标记缀合物可用作诊断剂，例如更具体 地作为用于正电子发射断层显像(PET)或单电子发射计算机断层显像 (SPECT)，或者用于放射性治疗的放射性药物。

背景技术

放射性标记的生物活性肽用于诊断性成像的用途在核医药中日 益受到重视。选择性地与特定细胞类型相互作用的生物活性分子可用 于将放射性输送到目标组织。例如，放射性标记肽有着明显的潜力用 于将放射性核素输送至肿瘤、梗塞和受感染的组织而用于诊断性成像 和发射性治疗。¹⁸F，具有约110分钟的半衰期，是诸多受体成像研究 中正电子发射核素的选择。因此，由于其在PET中定量地检测和表征 大量疾病的应用，¹⁸F-标记生物活性肽有着重大的临床应用潜力。其 他有用的放射性核素包括¹¹C，诸如¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I等放射性碘 和^99mTc。

时至今日，缺乏适用于肽和生物分子标记的快速通用方法已经阻 碍了肽和生物分子用作诊断剂。因此，依然需要诸如¹⁸F标记辅基等 标记剂和能快速地化学选择性地将诸如放射性核素例如¹⁸F等标记引 入到肽中，在温和的条件下以高放射性化学产率和纯度得到标记产品 的方法。另案待审申请WO2006/067376描述了用于标记诸如肽等载体 用于诊断成像的方法和试剂。因此，需要将能自动化的这些方法用于 在临床环境中协助诊断剂的制备。本发明人现在已发现 WO2006/067376的方法可通过在用作催化剂以及反应容器的狭孔铜 容器中进行所述方法而得以改进。按此方式，放射化学产率可由约 86％提高至超过99％。此外，所述狭孔铜容器能容易地加入到自动合 成系统中。

发明内容

本发明提供了用于标记载体的方法，所述方法包括式(I)化合物与式 (II)化合物的反应：

R^*-L2-N₃           (II)

或者

式(III)化合物和式(IV)化合物的反应：

其中：

L1、L2、L3和L4各自为连接子基团；

R^*是报道子部分；

从而分别得到式(V)或(VI)的缀合物：

其中L1、L2、L3、L4和R^*如上所定义；

其特征在于所述反应在狭孔铜容器中进行。

连接子基团L1、L2、L3和L4各自独立地是C_1-60烃基，适宜地为 C_1-30烃基，任选地包括1至30个杂原子，适宜地为1至10个杂原子， 诸如氧或氮。适宜的连接子基团包括烷基、烯基、炔基链、芳香、多 芳香和杂芳香环，其中任一种可选地被一种或多种醚、硫醚、磺酰胺 或酰胺官能、含有乙二醇、氨基酸或碳水亚单元的单体和聚合物取代。

术语“烃基”指由碳和氢构成的有机取代基，这样的基团包括饱 和的、不饱和的或芳香部分。

连接子基团L1、L2、L3和L4可经选择以提供良好的体内药物代 谢动力学，诸如所得式(V)或(VI)化合物的有利分泌特征。具有不同亲 脂性或电荷的连接子基团的使用能显著改变所述肽的体内药物代谢 动力学以适合诊断需求。例如，当希望通过肾排泄将式(V)或(VI)化合 物从体内清除时，使用亲水性连接子，而当希望通过肝胆排泄时，使 用疏水性连接子。已发现具有聚乙二醇部分的连接子具有较慢的血液 清除，在一些情况下是所希望的。