[发明专利]包含含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物的具有低pH相容性的稳定的药理学活性组合物

说明书

交叉引用相关申请

[1]本申请要求美国系列号60/841,164的权益，该美国60/841,164于2006年8月29日提交，其在此整体加入作为参考。

发明领域

[2]本发明包括包含例如含维生素D的化合物和皮质类固醇化合物的组合物。

发明背景

[3]维生素D是脂溶性维生素。它在食物中被发现，并且曝露紫外线后可以在身体内产生。维生素D已知以几种化学形式存在，每种具有不同的活性。一些形式在体内相对不活泼，并且具有有限的起维生素作用的能力。肝和肾有助于将维生素D转化成它的活性的激素形式。维生素D主要的生物学作用是维持钙和磷的常规血水平。维生素D有助于钙的吸收，促进形成和维持健康的骨骼。1α，24(S)-二羟基维生素D₂的结构显示如下：

[4]培他米松二丙酸酯(9-氟-11β，17，21-三羟基-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯)是局部皮质类固醇。它具有抗炎，止痒，血管收缩和免疫抑制的性质，然而，没有治疗根本的症病。通常不清楚局部类固醇抗炎活性的机理。用放射性同位素标记的油膏的临床研究显示当涂覆到正常皮肤12小时时来自参考产品DOVOBET的培他米松的全身吸收不到剂量的1％。该产品是白色到几乎白色的粉末。培他米松二丙酸酯的结构显示如下：

[5]局部类固醇化合物，例如皮质类固醇，和含维生素D的或者含维生素D的类似物，例如卡泊三烯(卡泊三醇)，用于治疗银屑病或者其它的炎性疾病。局部皮质类固醇和卡泊三烯已经分别用于治疗银屑病。显而易见，它对在相同的治疗中合并含维生素D的类似物例如卡泊三烯和皮质类固醇有用以避免需要分别敷用。

[6]然而，显然不推荐同时服用两种产品，这是由于在目前销售的皮质类固醇和卡泊三烯制剂之间报告的不相容性。这两种类型的化合物常常具有特异的彼此有很大差别的最佳稳定度pH值。例如，含维生素D的类似物卡泊三烯，与它一类的其它的成员相似，据报道在大于大约8的pH下是非常稳定的。另一方面，培他米松，如同其他的皮质类固醇，据报道在大约4-大约6范围的pH下是非常稳定的。由于不同的最高的稳定性pH值，配制包含类固醇化合物和含维生素D的类似物的稳定的局部制剂可存在挑战。并且，惯例用于局部制剂例如乳剂或者油膏的配制的赋形剂常常性质上是酸性的或者碱性的，导致两种活性组分的合并是潜在不稳定的。

[7]含维生素D的类似物的多晶型物据报道还影响稳定性。美国专利号5,763,426宣称卡泊三醇水合物是“令人惊讶地稳定的”。

[8]美国专利号6,753,013描述了用于皮肤的药物组合物，包括含维生素D的类似物和皮质类固醇的合并，其与溶剂组分(通常醚或者醇)化合物混合以共存，尽管不同的pH稳定性性质。然而，在’013专利中所有的操作实施例和特定揭示的实施方案公开了使用的卡泊三醇是(据报道)更“稳定的”水合形式。无水形式在实施例中未提到并且是较小稳定的。

[9]此外，PCT公开02/34235注释酯通常不与维生素D相容，注释到一些维生素D类似物在在酯中作为杂质发现的即使少量的游离脂肪酸存在的条件下倾向于降解，并且建议对于组合物中的掺杂物包含这种维生素D类似物的优选的表面活性剂因此是醚。

[10]另外，EP出版物0679154揭示了认为与无水形式比较具有提高的稳定性的卡泊三醇的水合结晶形式。

[11]现有技术上需要提供包含含维生素D的类似物和皮质类固醇化合物的稳定的药物组合物，不考虑含维生素D的类似物的水合状态。

发明概述

[12]如同在此使用的，术语“稳定的”指当在密闭容器中在所述的温度下培养所述量的时间时保持在初始量的+/-10重量％，优选6重量％之内的活性化合物。

[13]如同在此使用的，术语硬化剂指当向组合物中加入时，将给予它硬度的化合物。

[14]如同在此使用的，术语“无水物”意思任何不含水合水(water of hydration)的化合物，正如在技术上了解的。