[发明专利]动态核极化(DNP)的方法及用于所述方法的化合物和组合物

说明书

本发明涉及羧酸的动态核极化(DNP)的改良方法及用于所述方法的化合物和组合物。 

磁共振(MR)显影(MRI)是一种显影技术，这种技术对医生有特别的吸引力，因为它允许以无损伤方式得到患者身体或其部分的图像，而不使患者和医疗人员暴露于潜在有害的辐射，如X-射线。由于高品质图像，MRI是软组织和器官的有利显影技术，并且允许区分正常组织和患病组织，如肿瘤和损伤。 

进行MRI可利用或不利用MR造影剂。然而，增强造影的MRI通常使得能够检测非常小的组织变化，使其成为检测早期组织变化的有力工具，如小肿瘤或转移。 

在MRI中已使用数种类型的造影剂。水溶顺磁性金属螯合物，例如钆螯合物，如Omniscan^TM(GE Healthcare)，广泛用作MR造影剂。由于其分子量低，如果将它们提供到维管结构，它们会快速分配到胞外空间(即血液和间质组织)。它们也相对快速地从身体清除。 

另一方面，血池MR造影剂(例如超顺磁性氧化铁颗粒)，在维管结构内持久保留。已证明它们不仅极有用于增强肝内造影，而且用于检测毛细管渗透性异常，例如在肿瘤中的“漏”毛细管壁，例如由于血管生成。 

尽管前述造影剂具有无可争辩地极佳性能，但其使用不是没有任何风险。虽然顺磁性金属螯合物络合物具有通常高稳定性常数，但可能在给药后在身体内释放毒性金属离子。另外，这些类型的造影剂显示不良的专一性。 

另一类MR显影剂为超极化MR显影剂。WO-A-99/35508公开一种用超极化高T₁剂溶液作为MRI显影剂MR研究患者的方法。术语 “超极化”意味使在高T₁剂中存在的NMR活性核(即，具有非零核自旋的核，优选¹³C-或¹⁵N-核)的核极化作用增强。在增强NMR活性核的核极化作用时，这些核的核自旋激发态和核自旋基态之间的总体差异显著增加，从而MR信号强度放大百倍和更多倍。在使用超极化¹³C-和/或¹⁵N-增浓的高T₁剂时，由于¹³C和/或¹⁵N的天然丰度可以忽略，基本没有来自背景信号的干扰，因此图像对比有利地高。普通MRI造影剂和这些超极化高T₁剂的主要差异是前者的对比变化是通过影响身体中水质子的松弛时间所致，而后一类剂可被认作为非放射性示踪剂，因为得到的信号只从所述剂产生。 

用作MR显影剂的各种可能的高T₁剂公开于WO-A-99/35508，包括非内源和内源化合物，如乙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐或葡糖酸盐、糖(如葡萄糖或果糖)、脲、酰胺、氨基酸(如谷氨酸盐、甘氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸盐)、核苷酸、维生素(如抗坏血酸)、青霉素衍生物和氨磺酰。另外据称，代谢循环(如柠檬酸循环)中的中间体(如富马酸和丙酮酸)为代谢活性的MR显影的优选显影剂。 

在人和非人动物体内代谢过程中起作用的超极化MR显影剂最为有利，因为可用这些超极化显影剂在体内MR研究中得到组织代谢状态的信息，即，它们有用于代谢活性的体内显影。例如，可能用组织的代谢状态信息区别健康组织和患病组织。 

丙酮酸盐是在柠檬酸循环中起作用的化合物，超极化的¹³C-丙酮酸盐转化成超极化的代谢物可用于体内MR研究人体中的代谢过程。例如，超极化的¹³C-丙酮酸盐可作为MR显影剂用于体内肿瘤显影，如WO-A-2006/011810和WO-A-2006/011809详述，也可用于通过MR显影评估心肌组织的生存力，如WO-A-2006/054903详述。 

丙酮酸盐为人体耐受很好的内源性化合物，甚至在高浓度。作为柠檬酸循环中的前体，丙酮酸盐在人体中起重要的代谢作用。丙酮酸盐转化成不同的化合物：其转氨基作用通过氧化脱羧产生丙氨酸，丙酮酸盐转化成乙酰辅酶A和二氧化碳(进一步转化成碳酸氢盐)，丙酮 酸盐还原产生乳酸盐，并导致在草酰乙酸盐中羧化。