[发明专利]用于预防和治疗牙周病、改善牙周创伤愈合以及促进口腔健康的新药物靶标

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防、防止和/或治疗感染性牙周病(例如牙龈炎和牙 周炎)以及影响牙龈组织的坏死性病症的化合物和方法，还涉及一般性促 进口腔健康，并且还涉及改善局部牙周创伤(例如手术创伤)的愈合。特 别的，本发明涉及用于预防和治疗感染性牙周病、促进口腔健康和改善牙 周创伤愈合的新方法。

背景技术

牙周病

牙周病是一种影响支持并固定牙齿的组织(又称为牙周)的慢性炎性 疾病。它是由于特定牙龈下微生物与宿主免疫和炎性应答之间不平衡的相 互作用引起的(1)。它影响几乎四分之三的成年人群体，并且被认为是人 类最常见的疾病之一。涉及牙周病的组织是牙床(gum)，其包括牙龈 (gingiva)、牙周韧带、牙骨质和牙槽骨(图1)。牙龈(gingiva)是覆盖 牙一部分以及牙槽骨一部分的粉红色角质化黏膜。牙周韧带是牙床的主要 部分。牙骨质是覆盖牙下部的钙化结构。牙槽骨是颌骨(上颌和下颌)的 一系列突起，牙齿就嵌于其中。牙周病起始的区域是牙齿和牙床之间的袋 -牙龈沟。

感染、炎症和随后的宿主防御及创伤愈合都是牙周病的标志。此疾病 开始于围绕牙齿的牙龈中的多种细菌感染(2)。在健康口腔中，已发现了 超过500种微生物。在牙周病中，已经研究了几种潜在的牙周病病原体， 其包括：牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、直肠弯曲杆菌 (Campylobacter rectus)、伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomcetemcomitans)和具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)，其被 认为代表了大部分的病原微生物。这些微生物可在宿主细胞中诱导多种因 子，例如IL-1、IL-6、TNF以及酶，其被认为直接或间接地造成不可逆的 组织破坏，包括牙床、牙槽骨、牙根外层的破坏以及最终导致牙齿缺失。 另外，严重牙周病可导致呼吸变差、心脏病和中风、糖尿病、呼吸疾病和 怀孕期间早产。还有其它的病因，例如吸烟/使用烟草、遗传、怀孕和青春 期、压力、药物、糖尿病、营养不良以及其它的全身性疾病。

另一种形式的牙槽骨感染性破坏(即种植体周围炎(Periimplantitis)) 非常类似于牙周炎，其可发生于将异质材料手术植入到颌中之后。此植入 方法常被称为骨结合(3)，其需要所述异质材料(即牙种植体，常由钛制 成)与活骨之间的紧密接触。此方法用于在丧失天然牙之后恢复咬合，目 前是治疗无牙症(edentulism)的标准方法。骨结合牙种植体和天然牙之 间的主要区别是种植体周围缺少真正的牙周组织。正常牙齿是悬在允许牙 齿在牙槽骨中生理性移动的胶原性纤维网络中，而牙植入物则牢固地与骨 相连接而不没有软组织介入。尽管存在与骨组织连接上的此主要差异，但 是在感染过程中牙和植入物的病理改变的许多关键特征是一样的，例如通 过生物膜形成和定殖的感染、炎症应答以及免疫防御。因此，种植体周围 炎是一种在功能上影响骨结合植入物周围组织的炎症/感染性过程，其导致 支持骨的丧失。种植体周围炎可导致完全的脱落和植入物丧失，即使在已 经进行了大量针对解决种植牙周感染的治疗的情况下。种植体周围炎还随 种植体周围软组织的可逆性炎性/感染性改变但没有任何骨丧失的情形下 发生。已报道软组织中种植体周围炎的发病率是8-44％，而骨中种植体周 围炎的发生率则是1-19％。发病率的广泛性至少在部分上是由于在实体限 定上的差异。种植体周围炎的发病率最可能与植入物的已植入年数相关。 因为牙植入物治疗引入的相对较晚，所以其数量可能会随着年数增加。考 虑到对牙和牙植入物感染的炎症应答和免疫防御的相似性很大，可以将种 植体周围炎看作是影响植入异质材料的一种牙周病形式。

牙周病是口腔整体健康的一个重要方面。口腔健康指口腔及相关组织 的健康状况，其使得个体能够在没有活动性疾病、不适或尴尬的情况下进 食、说话和社交，这有助于总体的健康状况。口腔健康的主要标志包括唾 液和牙床组织中的细菌菌群以及牙床组织中的组织坏死和炎症。口腔健康 是总体健康的组成部分，其不应被看作是孤立的。