[发明专利]治疗癌症的组合方法

说明书

技术领域

本发明涉及癌症的治疗，其使用包含茉莉酮酸酯衍生物和化疗剂和/ 或糖酵解抑制剂组合的组合治疗。

发明背景

茉莉酮酸酯(Jasmonate)是一族植物应激激素，通过类十八烷 (octadecanoid)途径从亚麻酸获得，其以小量存在于许多可食用植物中。 应激激素(如茉莉酮酸酯族)已经在植物中形成，并且在诸如严重的紫外辐 射、渗压休克、热休克和病原体攻击的应激时刻释放以启动多种结束于适 当应答的级联。茉莉酮酸酯族成员的例子是茉莉酮酸(其对响应损伤的细胞 内信号传递是重要的)和茉莉酮酸甲酯(MJ)(其引起蛋白酶抑制剂的诱导)， 它们响应受伤或病原体攻击以低浓度积累。美国专利第6,469,061号公开 了茉莉酮酸酯在哺乳动物癌症治疗中的用途，其内容通过引用整体并入。 美国专利第6,469,061号已经表明茉莉酮酸酯对源于乳房癌、前列腺癌、 皮肤癌和血癌的多种类型人癌症细胞有直接的细胞毒性。已经表明特别是 MJ有效地预防小鼠淋巴瘤的发展(参见US 6,469,061以及Fingrut，O.和E. Flescher.2002(1))。还表明MJ在人白血病、前列腺、乳房和黑素瘤细胞系 以及来自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的白血病细胞中诱导死亡(2，3)。

尽管茉莉酮酸酯在人白血病Molt-4细胞中引发死亡，但是它们没有损 害正常的外周血红细胞(4)、正常的淋巴细胞(2)和人精细胞。还参见WO 02/080890，其内容通过引用整体并入。这些结果强力地支持茉莉酮酸酯特 异靶向转化细胞的结论。

PCT国际专利公开WO2 005/054172公开了新型卤代茉莉酮酸酯衍生 物、包含所述衍生物的药物组合物和它们在减少癌细胞生长和治疗癌症中 的用途，在此其内容通过引用整体并入。

国际专利公开WO 2007/066336和WO 2007/066337公开了新型茉莉酮 酸酯衍生物、包含所述衍生物的药物组合物和它们在减少癌细胞生长和治 疗癌症中的用途，在此其各自内容均通过引用整体并入。

已经进一步表明在Molt-4人成淋巴细胞白血病细胞中，茉莉酮酸酯可 以诱导坏死死亡和凋亡死亡(1)。此外，茉莉酮酸酯可以以独立于细胞 mRNA转录、蛋白质翻译(5)和p53表达(6)的方式杀死癌细胞。

最近的研究已经分析茉莉酮酸酯诱导细胞死亡的机理。在茉莉酮酸酯 的作用机理中，发现线粒体具有重要的作用。的确，茉莉酮酸酯直接作用 于线粒体，导致细胞死亡(2)。在完整的癌细胞中，茉莉酮酸酯诱导线粒体 膜去极化和细胞色素c的释放(2)。更加重要地，在从人白血病和肝细胞 瘤细胞系以及来自CLL患者的白血病细胞分离的线粒体中，MJ诱导膨胀 和细胞色素c的释放(2)。然而，在从正常淋巴细胞分离的线粒体中，茉莉 酮酸酯没有诱导细胞色素c的释放或膨胀。因此表明正常细胞和癌细胞之 间存在线粒体水平的差异。有趣地，在从永生但非转化的3T3人成纤维细 胞分离的线粒体中，茉莉酮酸酯没有诱导膨胀(2)，表明致瘤性转化使线粒 体对茉莉酮酸酯易感。因此，MJ具有直接的线粒体毒性效应，有力地表 明线粒体是茉莉酮酸酯的目标细胞器。支持这一内容的是线粒体通透性转 换孔复合体(PTPC，一种调节导致细胞死亡的线粒体干扰的孔)的开放抑制 剂显著减少了MJ对癌细胞和从这些细胞分离的线粒体的毒性效应。这些 研究(2)表明茉莉酮酸酯以PTPC依赖方式杀死癌细胞。茉莉酮酸酯对线粒 体的直接影响会赋予它们避开前线粒体(pre-mitochondrial)抗凋亡突变的能 力，以致这类抗癌剂可能对多种抗药性肿瘤具有活性。

根据选择用于组合化疗疗程的试剂的原则，可以组合具有不同作用机 理和具有对肿瘤加和的或协同的细胞毒性作用的药物(7)。多试剂治疗与单 试剂治疗相比具有三个重要理论上的优势。第一，通过使用无重叠剂量限 制性毒性试剂，它可以最大化杀死细胞且将宿主毒性降至最低。第二，它 可以增加针对具有对具体类型的治疗有内源性抗性的肿瘤细胞的药物活 性范围。最后，它还可以预防或延缓新抗性肿瘤细胞的发展(7)。实际上， 几乎所有癌症的治疗性化疗疗程都使用多试剂药物组合(8)。尽管理想的 药物组合应该是对恶性肿瘤细胞具有协同活性且不增加全身性毒性的那 些，但是具有良好毒性特征的加和抗肿瘤活性也可以是临床有益的(9)。