[发明专利]作为CXC-趋化因子受体配体的3,4-二取代的环丁烯-1,2-二酮

说明书

发明领域

本发明涉及新的取代的环丁烯二酮化合物，含有该化合物的药物组合物以及该化合物和制剂在治疗CXC趋化因子介导的疾病中的用途。

发明背景

趋化因子为由各种细胞所释放的趋化细胞因子，用于将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞吸引到发炎和肿瘤生长部位。存在两种主要类型的趋化因子：CXC-趋化因子和CC-趋化因子。这两种类型根据前两个半胱氨酸是被单个氨基酸间隔(CXC-趋化因子)还是相邻排列(CC-趋化因子)进行分类。CXC-趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和eotaxin。已知趋化因子家族中的单个成员通过至少一种趋化因子受体结合，其中CXC-趋化因子通常通过CXCR类受体结合，而CC-趋化因子通过CCR类受体结合。例如IL-8通过CXCR-1和CXCR-2受体结合。

由于CXC-趋化因子促进了嗜中性粒细胞的积聚和活化，因此推测这类趋化因子与包括牛皮癣和类风湿性关节炎在内的多种急性和慢性炎症有关。参见Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。

推测包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在内的ELRCXC趋化因子参与了诱导肿瘤血管生成(形成新血管)(Strieter等，1995，JBC，270，27348-57页)。认为所有这些趋化因子均通过与7跨膜G蛋白偶联受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合，而IL-8还与CXCR1(也称为IL-8RA)结合来发挥作用。因此，这类趋化因子的血管生成活性可归因于它们与CXCR2(对于IL-8来说可能还包括CXCR1)结合，并将其活化，在周围脉管的血管内皮细胞(ECs)的表面上进行表达。

许多不同类型的肿瘤已显示出产生ELRCXC趋化因子，这种生产表现出更强的攻击性(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6，2104-2119页)和难于预测性(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90，447-454页)。趋化因子为有效的趋化因子，ELRCXC趋化因子已显示出可诱导EC产生趋化性。因此，在肿瘤中这类趋化因子可能诱导内皮细胞朝它们的生产部位迁移。这对于肿瘤诱导血管生成来说可能是个关键的步骤。CXCR2抑制剂或CXCR2和CXCR1双效抑制剂可抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，从而可阻断肿瘤的生长。这种抗肿瘤活性已通过IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97，2792-2802页)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102，465-72页)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67，53-62页)的抗体得以证实。

许多肿瘤细胞还显示出表达CXCR2，因此，当肿瘤细胞分泌ELRCXC趋化因子时，还可刺激它们自身的生长。由于减少了血管生成，CXCR2抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。

因此，CXC-趋化因子受体代表研制新的消炎和抗肿瘤药物的有前途的方向。

存在对能够调节CXC趋化因子受体活性的化合物的需求。例如，作为IL-8受体结合抑制剂的化合物对伴随IL-8生产的增加(这是对嗜中性粒细胞和T细胞子集迁移到发炎部位和肿瘤生长部位中所作出的反应)所产生的症状将是有益的。

发明概述

本发明提供选自式1-18化合物(如下文定义)的化合物。

本发明也提供选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的盐。

本发明也提供选自式1-18化合物的化合物的药学上可接受的酯。

本发明也提供选自式1-18化合物的化合物的溶剂合物。