[发明专利]莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂的组合

说明书

本发明涉及莫达非尼和组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的组 合，特别用于治疗发作性睡病-猝倒。

发作性睡病-猝倒或热利诺综合征是罕见但严重的以日间过度嗜 睡为特征的病症，该病症可以对正常的职业和社交活动构成极端障碍， 并且该病症伴随有或多或少的频繁发作的猝倒(由随着笑或恐惧而变化 的情绪触发的肌张力突然丧失)和快速眼动睡眠的不规则性发作(在觉 醒期间和睡眠期间)，有时与入睡前发生的幻觉有关。另外，罹患发 作性睡病的个体具有不同程度的认识损伤并倾向于肥胖(综述参见 Dauvilliers等人，Clin.Neurophysiol.，2003，114，2000；Baumann和 Bassetti，Sleep Med.Rev.，2005，9，253)。

该病症由脑中一组产生两种肽(增食欲素(orexins)，又名开胃素 (hypocretins))的神经元缺失所引起，其位于前丘脑下部并发射到调节 觉醒和睡眠的主要一组的胺能神经元。罹患该病症的患者通常在脑脊 髓液中具有极低水平的增食欲素。增食欲素剔除小鼠表现出许多在发 作性睡病受试者中所表现出的症状，证实了这些肽的作用并从而提供 了该疾病的优异的动物模型(Chemelli等人，Cell，1999，98，437)。

尽管已经存在可以改善发作性睡病的症状的几种类型的疗法，但 是它们没有完全地减轻症状，并且进一步地，可以引起严重的副作用 而限制了它们的可用性。

例如，安非他明或相似物例如哌甲酯，其释放儿茶酚胺，它们被 用于治疗日间瞌睡，但是这些药物引起过度兴奋状态以及心血管紊乱， 并且还存在药瘾的可能。

莫达非尼，是一种其作用机理尚不清楚的药物，也改善日间瞌睡 而不像安非他明那样引起许多的副作用。尽管如此，其效力是有限的， 并且其可导致头疼和恶心，特别是以高剂量使用时。

另外，安非他明和/或莫达非尼似乎不改善该疾病的大部分的行为 不能(disabling)症状中的一些，特别是猝倒发作，认知缺陷和体重增加。 关于猝倒，其治疗包括抗抑郁药和羟丁酸盐。前者的有效性尚未被显 示(Cochrane Database Syst.Rev.，2005，20，3)，并且后者是非法滥用的药 物并且其使用受限。

还已表明组胺H3受体拮抗体诱导脑中释放组胺的组胺能神经元 的活化，组胺是一种在维持觉醒中起到决定性作用的神经递质 (Schwartz等人，Physiol.Rev.1991，71，1)。

发明概述

以一种想不到的方式，本发明人表明了组胺H3受体拮抗体或反向 激动剂具有抗猝倒的可能性。这种可能性被莫达非尼有利地增强，然 而，莫达非尼自身不发挥任何的抗猝倒活性，即使在高剂量下也是如 此。

基于这些发现，这些发现通过采用可靠的增食欲素剔除小鼠模型 获得，本发明人建议采用H3受体拮抗体或反向激动剂与莫达非尼的组 合来完全治疗发作性睡病的全体症状谱。

因此，本发明的目的涉及药物组合物，其在生理学可接受的介质 中包括莫达非尼和至少一种组胺H3受体拮抗体或反向激动剂。

本发明的另一个目的涉及莫达非尼与至少一种组胺H3受体拮抗 体或反向激动剂的组合在制备用于治疗睡眠、觉醒和警醒的病症的药 物中的应用。所述组合可特别用于治疗发作性睡病-猝倒，和用于预防 猝倒发作。

根据具体的实施方案，莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂可 以组合在相同的药物组合物中。

它们还可被计划用于分开给药。在这点上，本发明另外提供了药 包，其在同一包装内包括：

-药物组合物A，其包括在生理学可接受的介质中的莫达非尼；

-药物组合物B，其包括在生理学可接受的介质中的组胺H3受 体拮抗体或反向激动剂。

发明详述

莫达非尼

本发明使用的莫达非尼可以为消旋形式，或者作为其光学异构体 之一。

美国专利4,177,290描述了消旋形式的莫达非尼，也称2-二苯甲基 亚硫酰基乙酰胺。

然而，在本发明中，优选左旋对映体，如美国专利4,927,855所描 述的。

本发明还包括莫达非尼的水合物和溶剂合物。

H3受体拮抗剂或反向激动剂