[发明专利]用于抑制血管发生的方法及组合物

说明书

本申请要求2006年8月3日提交的澳大利亚临时专利申请No. 2006904195的优先权，其内容通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及用于抑制血管发生的方法及组合物。

本发明还涉及用于抑制内皮细胞增殖和/或迁移的方法及组合物。

背景技术

血管发生是通过在称为“出芽”的过程中内皮细胞的生长和迁移而 从已有血管形成新血管的过程。

内皮细胞的生长是血管发生过程的关键步骤。器官具有由周围的非 细胞结构(其称为基膜)所限定的明确边界，所述非细胞结构由细胞外 基质(ECM)蛋白(主要是层粘连蛋白、IV型胶原和蛋白聚糖)的结 构构成。血管发生从对排列在血管腔的内皮细胞周围的基膜进行侵蚀而 开始。对基膜的侵蚀由内皮细胞和白细胞所释放的酶触发。而后，内皮 细胞在受到血管发生刺激剂诱导时通过已被侵蚀的基膜进行迁移。迁移 细胞在亲本血管上形成“芽”。迁移的内皮细胞增殖，芽发生合并而形 成毛细血管袢，从而形成新的血管。

对血管发生的控制是受到高度调节的过程，其涉及大量血管发生刺 激剂及抑制剂的作用。受控及失控的血管发生均被认为是以类似的方式 进行。

在正常生理条件下，人和动物仅在非常特定的有限情况下经历血管 发生。例如，通常仅在创伤愈合、胎儿及胚胎发育以及黄体、子宫内膜 和胎盘的形成中观察到血管发生。

然而，失控或不期望的血管发生与许多疾病和病症有关。血管发生 的诱导是癌症的标志，所述癌症的特征为肿瘤细胞在整个机体中扩散。 肿瘤细胞从原发部位迁移到继发部位的过程称为“转移”，这是良性生 长与恶性生长之间的基本差异，并且是癌症的一个主要的临床问题。遗 憾的是，超过50％的实体瘤在诊断时即已发生转移。

关于血管发生在肿瘤生长中发挥作用的证据有很多，普遍认为任何 实体瘤的生长都尤其依赖于这一过程。血管发生在肿瘤发生的两个阶段 中发挥关键作用。首先，肿瘤块需要血管发生才能生长至超过几毫米的 尺寸。如果不形成新的脉管系统，肿瘤块中的细胞将无法获得充足的血 液供应以生长超过这一很小的尺寸。然而，一旦肿瘤开始形成血管，肿 瘤块就可以扩增。

肿瘤的血管形成还在继发肿瘤的发生中发挥重要作用。肿瘤的血管 形成使肿瘤细胞得以进入血流并在整个机体中循环。肿瘤细胞离开原发 部位并停留在继发(转移)部位之后，进一步的血管发生使继发肿瘤块 得以生长和扩增。因此，防止血管发生不仅可以降低原发部位的肿瘤生 长，并且还可以抑制或降低肿瘤细胞从原发部位向机体其他部分的迁移 (转移)。

除了形成肿瘤以外，还有多种疾病和病症是由血管发生诱发的或者 与失控或不期望的血管发生有关。它们包括糖尿病性视网膜病、晶状体 后纤维组织形成、新生血管性青光眼、银屑病、血管纤维瘤、免疫及非 免疫炎症(包括风湿性关节炎)、动脉硬化斑块中的毛细血管增生、血 管瘤和卡波西肉瘤。血管发生还可存在于患类风湿病的关节中，其通过 使白细胞流入及随后释放炎性介质而加速关节损伤。

血管发生还在患某些眼病(例如眼新生血管性疾病)的患者角膜和 视网膜中发挥关键作用。此类疾病的特征为新血管侵入眼结构(例如角 膜和视网膜)中。它是最常见的失明原因，并与多种眼病有关。在年龄 相关性黄斑变性中，相关的视力问题是由脉络膜毛细血管通过布鲁赫膜 中的缺陷向内生长以及视网膜色素上皮下方纤维血管组织的增殖所引 起的。

慢性炎症也可涉及病理性血管发生。疾病状态(例如溃疡性结肠炎 和克罗恩病)显示组织学变化，其新血管向内生长至发炎组织中。与血 管发生有关的另一病理作用可见于动脉粥样硬化中。血管腔中形成的斑 块已显示具有血管发生刺激活性。

血管发生还参与生殖和创伤愈合。在生殖中，血管发生是排卵和受 精后囊胚着床中的重要步骤。阻止血管发生可用于诱导闭经、阻断排卵 或者阻止囊胚着床。在创伤愈合中，过度修复或纤维组织增生可能是手 术操作的有害副作用，其可由血管发生引起或加剧。粘连是手术的常见 并发症，其导致诸如小肠梗阻等问题。

目前对涉及失控或不期望的血管发生的疾病的治疗还很不够。因 此，需要抑制失控或不期望的血管发生的新的方法及组合物。

本发明源自对甾体皂苷具有抗血管发生能力的确定，并涉及抑制血 管发生的方法和组合物。