[发明专利]包含坎地沙坦西酯的药用组合物

说明书

本发明涉及包含坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)的药用组合物， 制备该组合物的方法，在治疗中所用药物的生产中使用该组合物的方 法，以及通过给药该组合物来治疗患者的方法。

坎地沙坦西酯是坎地沙坦(candesartan)的前体药物，所述坎地沙 坦是抑制血管紧张素II结合到AT₁-受体的化合物。坎地沙坦西酯微溶于 水(＜0.05μg/ml)。

坎地沙坦西酯            坎地沙坦

药用活性成分的生物利用度取决于若干因素，而主要因素是该活性 成分在水中的溶解度。对于以固体形式给药的微溶于水的药用活性成分 的吸收(其需要大于5000g的水来溶解1g水)而言，限速步骤是该活 性成分在水中的溶解。

本发明提供包含坎地沙坦或坎地沙坦西酯作为活性成分的药用组 合物，该组合物显示作为曲线下面积(AUC)测量的大于1.5的相对生 物利用度。

根据本发明的一方面，所述活性成分为基本非结晶形式。

根据本发明的一方面，所述组合物进一步包含增溶剂。

根据本发明的一方面，所述组合物的相对生物利用度为大于2。

所述药用组合物在25℃是固体。所述坎地沙坦西酯的非结晶状态可 通过将该药物分散在包含一种或更多种增溶剂和或一种或更多种水溶 性聚合物的基质中，或通过特别设计的用于以期望的状态沉淀纯药物的 方法来获得。

根据本发明的一方面，所述药用组合物包含活性成分和增溶剂。

根据本发明的一方面，所述组合物包含活性成分、增溶剂、崩解剂、 粘合剂和润滑剂。

根据本发明的一方面，所述组合物包含坎地沙坦西酯、环氧丙烷、 淀粉、微晶纤维素和硬脂基富马酸钠。

增溶剂是增强另一种化合物在水中的溶解度的化合物。合适的增溶 剂包括：表面活性剂。表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两 性离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖 醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚或蔗糖酯。合适 的阴离子表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、1，4-双(2-乙基己基)磺基 琥珀酸钠或脂肪酸的盐。合适的阳离子表面活性剂包括烷基三甲基铵盐 或二烷基二甲基铵盐。合适的两性离子表面活性剂包括3-((3-胆酰胺基 丙基)二甲基铵基)-1-丙烷磺酸盐或十二烷基-N-甜菜碱。

具有亲水优势、具有大于12的亲水亲油平衡的合适的非离子表面 剂包括：脱水山梨糖醇或脂肪酸的聚氧乙烯酯(例如TWEEN 20至80)， 脂肪醇的聚氧乙烯醚(例如BRIJ 56，58，78，96，98，99或Cremophor)或环 氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆，例如PLURONIC F68 或F87)。

水溶性聚合物也可被用来获得非晶体状态的坎地沙坦西酯。水溶性 聚合物包括：烷基纤维素(例如甲基纤维素)，羟烷基纤维素(例如羟 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丁基纤维素)，羟烷基 烷基纤维素(例如羟乙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素)，羧基烷基 纤维素(例如羧甲基纤维素)，羧基烷基纤维素的碱金属盐(例如羧甲 基纤维素钠)，羧基烷基烷基纤维素(例如羧甲基乙基纤维素)，羧基 烷基纤维素酯，淀粉，果胶(例如羧甲基支链淀粉 (carboxymethylamylopectine)钠)，甲壳素衍生物(例如壳聚糖)，多糖 (例如褐藻酸或其碱金属或铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、西黄蓍胶、 琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶或明胶)，聚丙烯酸或其盐(例如聚 甲基丙烯酸或其盐、或甲基丙烯酸酯共聚物)，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯 烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物和交联聚乙烯吡咯烷 酮)或聚环氧烷(例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷或环氧乙烷与环氧丙烷 的共聚物)。在本发明的一方面，水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或环 氧乙烷与环氧丙烷的共聚物(泊洛沙姆)。

坎地沙坦西酯与所述水溶性聚合物的比率可以为1∶9至约9∶1，例如 1∶9至3∶1。本发明所述组合物中也可使用两种或更多种水溶性聚合物的 混合物。

固体剂型包括片剂(例如包括速释片、缓释片、包衣片、凝胶包衣 片和肠溶片)，胶囊剂(例如明胶软胶囊和明胶硬胶囊)，丸剂或颗粒 剂。可将已知的赋形剂(例如膨胀剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流 剂、表面活性剂)与以上列出的这些系统混合以提供期望的剂型。