[发明专利]特异性靶向抗微生物肽及其应用

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2006年9月6日提交的美国临时申请号60/842,871的优先权， 本文已纳入作为参考。

发明领域

本申请涉及抗微生物组合物及治疗领域。

发明背景

人粘膜表面所发现的固有微生物群落对于获取营养以及防止致病微生物定 居来说是十分关键的。当正常菌群被各种因素破坏后，粘膜表面通常会发生微 生物感染，这种感染影响着世界范围内的许多人群。粘膜表面缺乏有效的免疫 反应使医生只能利用常规的抗生素或抗微生物药物来治疗粘膜感染。不幸的 是，对于正常菌群来说，大多数小分子抗生素具有广谱活性，会不加区别地杀 死良性微生物和致病微生物。这种效应通常会导致严重的抗生素伴随感染，因 为已经空出了适于致病群落生长的生态位。难辨梭菌、白色念珠菌和金黄色葡 萄球菌是典型的机会致病菌的例子，这些致病菌能够利用抗生素治疗后出现的 增大的生态位。使用广谱抗生素导致的问题以及耐药菌株的出现强化了开发新 型“靶向性”抗生素药物的基本需要，这种药物能够杀伤粘膜致病菌，同时对正 常微生物群落的影响又是最小的。

以前为了达到靶特异性抗微生物治疗而进行的努力包括将抗生素连接到单 克隆抗体上，或构建包含杀菌域和细菌识别域的大分子融合蛋白(Qiu等，2005)。 但是还没有一种方法能够达到有功能的有效治疗效果，原因是低效率的化学连 接、不稳定的大蛋白或较高的制备成本。

虽然已经开发出了一种特异性靶向抗微生物肽(STAMP)G10KHc，并且证明 其抗靶细菌的杀伤能力、特异性和动力学有明显提高(Eckert等，2006)，但是 依然需要开发出能够特异性或选择性杀伤或抑制不良靶微生物生长的新型 STAMP。

发明概述

本发明的一个方面涉及包含导向肽和抗微生物肽的选择性/特异性靶向抗 微生物肽(STAMP)。STAMP还包含接头肽。

在一个实施方式中，导向肽选自：C16或CSP_C16(TFFRLFNRS FTQALGK， SEQ ID NO.2)、M8或CSP_M8(TFFRLFNR，SEQ ID NO 5)和肽1903(NIFEYFLE， SEQ ID NO 10)。

在另一实施方式中，接头肽选自如下一组：GGG(SEQ ID NO17)、AAA(SEQ ID NO 18)、SAT(SEQ ID NO 19)、ASA(SEQ ID NO 20)、SGG(SEQ ID NO 21)、 PYP(SEQ ID NO 22)、SGS(SEQ ID NO 23)、GGS(SEQ ID NO 24)、SPS(SEQ ID NO 25)、PSGSP(SEQ ID NO 26)、PSPSP(SEQ ID NO 27)、GGSGGS(SEQ ID NO 28)或上述肽的任意两个(二聚物)、三个(三聚物)、四个(四聚物)、五个(五聚物) 或五个以上的组合。

在另一实施方式中，抗微生物肽选自如下一组：G2(诺弗斯匹林(novispirin) G10的衍生物，KNLRRIIRKGIHIIKKY^*，如SEQ ID NO 3所示)(^*代表C端酰 胺化)、包含氨基酸序列FKKFWKWFRRF(SEQ ID NO 7)的S6L3-33和包含氨 基酸序列KLFKFLRKHLL(SEQ ID NO 11)的BD2.21。

在另一实施方式中，STAMP包含导向肽和抗微生物肽，其中导向肽与抗微 生物肽通过肽键共价连接，其中导向肽选自C16(SEQ ID NO 2)、M8(SEQ ID NO 5)或1903(SEQ ID No 10)；以及其中抗微生物肽选自G2(SEQ ID NO 3)、 S6L3-33(SEQ ID NO 7)或BD2.21(SEQ ID NO 11)。