[发明专利]用于血管造影术的多色的不同大小的颗粒

说明书

本申请请求序列号60/806,711的美国临时申请作为优先权，申请日为2006 年7月6日，其内容在此列为参考。

发明领域

本发明涉及用于血管造影术的组合物和用于检测血管泄漏和血流量的方 法。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法能用来评估血-视网膜屏障的完 整性和/或定量测定血-视网膜屏障内的损坏程度。因此，本发明的组合物可以在 二维，三维成像和相似的技术中当做造影剂使用。

发明背景

视网膜血管造影术是用于眼科学的一种研究眼的生理和病理状况的技术。 例如，已经证明血管造影术在研究和临床领域中对评估视网膜疾病有用，例如 糖尿病视网膜病和年龄相关的黄斑病变是两种导致失明的主要原因。常规的， 一种荧光物质，例如荧光素，静脉内给药至患者，然后通过血管造影术观察患 者的视网膜。在健康的眼睛里，眼睛屏障防止荧光素的泄漏通过视网膜血管进 入玻璃体或者其他眼睛组织。然而，在患病的眼睛中，血液视网膜屏障损坏， 在糖尿病视网膜病的情况下导致荧光素泄漏进玻璃体，或者在与年龄相关的黄 斑变性的情况下导致泄露至视网膜下间隙。

对常规使用的血管造影操作的限制之一是使用的荧光物质只提供泄漏存在 的一种“全或无”的判定，或者在最好实施例中，血视网膜屏障损坏的一次主观 评价。在血视网膜和血脑屏障中的损坏数量的定量测定将为疾病进展提供更好 的评估，提高我们选择适当治疗和剂量的能力，并且允许我们监控该治疗和剂 量的效果。

发明概述

本发明涉及多色血管造影术(PCA)，使用不同的标记物或粘附染料，吸附 到或者包裹在不同大小的颗粒、珠，胶体或者标记物的可溶缀合物。这样的标 记物/染料的颗粒、珠，胶体和可溶缀合物在此统称为颗粒。一组一定大小的颗 粒可以通过它们的标记物或染料与不同尺寸的另一组颗粒区分。多组颗粒的组 合能用来明确检测并且定量测定血屏障的泄漏或者损坏。因此，来自血屏障泄 漏的颗粒大小提供了一种测定血屏障损坏程度的方法。当除较小颗粒之外还有 较大颗粒泄露时，存在血屏障的较大损坏或机能障碍，反之，只有较小颗粒的 泄漏表明存在较小损坏或者机能障碍(参见，例如，附图4)。

因此，本发明的一方面是包括一系列颗粒组的组合物，每一颗粒组具有不 同的平均直径和提供独特信号的独特标记物(例如，在独特波长吸收或者发射 光的独特荧光基团)。

通常，在组合物里的每一颗粒组的颗粒可溶于一种水相环境。在一些实施 方案里，颗粒组使用可生物降解的颗粒。在其他实施方案里，颗粒由不能生物 降解的材料或者可生物降解和不能生物降解的材料的组合制成。例如，颗粒可 以由聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚亚烷基 二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷、异丁烯酸酯、肽、蛋白质、类蛋白微球体、 脂质、脂质体或者多糖制成。用于本发明颗粒的多糖可以包括纤维素和衍生化 的纤维素(例如，由各种低级烷基取代的纤维素)，或者糖、苹果酸盐、琥珀酸 盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐，α-酮戊二酸、延胡索酸等其他聚合物。颗粒也可 包含聚合物，例如羟丙基异丁烯酸、马来酸酐的均聚物或者混合聚合物、琥珀 酸酐等等。

在不同颗粒组中的颗粒具有不同的分子量或者尺寸。例如，颗粒可能像500 道尔顿或者800道尔顿、或者1000道尔顿或者5000道尔顿一样小。颗粒也可 具有像100,000,000道尔顿或者1,000,000,000道尔顿一样大的分子量。在一些实 施方案中，颗粒具有最多3微米的直径。在其他实施方案中，颗粒能在尺寸方 面具有的直径，例如从大约3皮米到大约3微米，或者大约10皮米到大约2.5 微米，或者大约100皮米到大约2微米，或者大约1纳米到1微米。在一些实 例里，颗粒尺寸为至少大约10皮米、至少大约100皮米、至少大约1纳米和/ 或至少大约10纳米。