[发明专利]通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法

说明书

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本申请要求2006年9月7日申请的序列号为60/842,669和2006年9月18日申请的60/845,171的美国临时申请的优先权，其均通过参考并入本文。

发明背景

技术领域

本发明涉及钠通道阻断剂与渗透调节剂(osmolyte)比如高渗氯化钠在制备相比于任一单独使用时更有效、持久和安全的药剂中的用途。本发明还包括多种使用这些钠通道阻断剂-渗透调节剂组合的治疗方法。

背景技术

处于环境和身体之间界面的粘膜表面演化出了许多“固有防御”，即保护性机制。这种固有防御的一个主要形式是用液体清洗这些表面。通常，粘膜表面上液体层的量反映出上皮液体分泌和上皮液体吸收之间的平衡，所述上皮液体分泌通常表现出与水(以及抗衡阳离子(cationcounter ion))相偶联的活性阴离子(Cl^-和/或HCO₃^-)的分泌，所述上皮液体吸收通常表现出与水和抗衡阴离子(Cl^-和/或HCO₃^-)相偶联的活性Na⁺的吸收。许多粘膜表面的疾病都是由于分泌(太少)和吸收(相对太多)之间失衡产生的粘膜表面上保护液体太少引起的。作为这些粘膜功能障碍特征的有缺陷的盐转运过程存在于所述粘膜表面的上皮层。

一种补充粘膜表面上的保护性液体层的方法是通过阻断Na⁺通道和液体吸收来“重新平衡”所述系统。介导Na⁺和液体吸收的限速步骤的上皮蛋白是上皮钠离子通道(epithelial Na⁺channel，ENaC)。ENaC位于上皮细胞的表面顶端，即粘膜表面-环境界面。因此，要抑制ENaC介导的Na⁺和液体吸收，就必须将阿米洛利(amiloride)类ENaC阻断剂(其从ENaC的胞外结构域进行阻断)递送至粘膜表面，并且重要地是，将其保留在该位点，以实现治疗用途。本发明描述了以粘膜表面的液体太少为特征的疾病和治疗这些疾病所需的“表面(topical)”钠通道阻断剂，该阻断剂被设计成显示出对这些疾病治疗的功效增加、粘膜吸收减少和与ENaC的解离(“分离”或脱离)减慢。

慢性阻塞性肺病的特征是气道表面脱水和粘液分泌物滞留在肺内。这些疾病的实例包括囊性纤维化、慢性支气管炎以及原发性或继发性纤毛运动障碍。在美国，这样的疾病影响约1500万患者，其排在死亡原因的第六位。特征是滞留的粘液分泌蓄积的其它气道疾病或肺病包括鼻窦炎(与上呼吸道感染相关的副鼻窦的炎症)和肺炎。

Anderson的美国专利No.5,817,028描述了一种通过吸入甘露醇在对象中激发气道收缩(用于评价对哮喘的敏感性)和/或诱导痰的方法。其建议可使用相同的技术来诱导痰和促进粘液纤毛清除。所建议的物质包括氯化钠、氯化钾、甘露醇和葡萄糖。