[发明专利]生物相容性聚合物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及生物相容性预聚物组合物。所述预聚物组合物能够在生物成分(如细胞和生长因子)存在下固化(curing)而形成交联的聚合物网络，并且能用于细胞递送和生物医学应用，比如组织工程、药物递送、创伤愈合中的生物粘合剂(bioadhesive)和支架、骨替代物或用于神经修复的支架、牙用和牙周用的粘固粉(cement)以及抗粘剂或保护性屏障。 

背景技术

开发组织工程产品和疗法的一个主要障碍是缺乏可在组织再生过程中用作细胞递送平台并形成用于细胞生长以及提供机械支持的三维支架的合适基质。这样的聚合物体系可用于关节镜下递送细胞以修复体内受损的组织。这些细胞递送体系可利用组织工程领域的全部潜能并帮助机体修复其受损的组织和器官。尽管在用于制造支架的合适聚合物的设计和开发方面已有很多新近进展，但现有的聚合物体系仍不能满足细胞递送的苛刻标准。 

如果使这种聚合物体系可用于细胞递送，则必需达到几个标准。其必须在固化之前和之后都没有细胞毒性，并且在机体内不引起炎症反应。引发聚合反应以形成聚合物网络的方法应当是细胞和其它所用成分能耐受的。所形成的聚合物网络应当具有足够的孔隙以促进细胞-聚合物相互作用，并可将营养物运输至细胞，并且还提供足够空间用于细胞外基质的生长。可根据待再生组织的类型而被调整成具有不同机械性能的聚合物体系在不同类型的生物组织再生中具有优势。例如，设置为高模量材料的体系将可用在整形外科应用中。而且，聚合物/细胞混合物的粘度应当是可利用注射器或关节镜方法将其递送的粘度。这在利用微创外科手术技术进行治疗以修复受损的机体组织(例如折骨、受损的膝软骨、或其它机体组织和器官)中提供了实质性优点。 

已经研究了将天然聚合物(例如藻酸盐、纤维蛋白、琼脂糖、胶原、 甲基纤维素、透明质酸(hyluronon)和基于肽的水凝胶)作为细胞递送体系并取得了一定成功。主要由于这些聚合物能容纳大量水并且具有良好的生物相容性，细胞能在这些体系中保持活力。因此，开发基于天然聚合物的制剂主要用作细胞包封产品。利用一些聚合物的热可逆性或在某些情形下利用离子强度转化为凝胶来实现由这些聚合物形成凝胶。已经将天然聚合物和某些合成聚合物的这些性质用在细胞包封体系中。 

还对引入可交联官能团的化学改性进行了研究。这些聚合物体系的主要缺点是交联水凝胶的机械强度非常差。虽然这些体系可用作细胞包封体系，但它们在组织工程产品和疗法中的效用仍是有限的，尤其是在需要高机械强度的凝胶时。 

同样，已经研究了将合成聚合物用来制备用于细胞包封/递送目的的水凝胶。已经研究了将亲水性聚合物(例如利用丙烯酸酯进行末端官能化的聚乙二醇)用于细胞包封。通过交联形成的凝胶的机械强度通常非常差，与基于天然聚合物的那些凝胶并没有很大的区别。虽然合成聚合物可为开发具有合适机械强度的体系提供最好的选择，但迄今所报道的合成聚合物体系并没有提供适当的机械性质，也不具备容纳细胞而不影响细胞活力的能力。 

承载负荷的组织(如软骨和骨)的修复和再生需要细胞递送聚合物体系在组织再生得以完成的相当长一段时间内具有足够的机械强度。理想地，所述机械强度应当与待修复或待再生组织类型的机械强度具有可比性。机械强度较差的凝胶很可能会在缺陷部位修复之前由于这种组织将充分承受的压缩力、扭力或拉力而破裂。一般说来，基于天然聚合物和合成聚合物的凝胶在这些情况下并不提供足够的机械支持。因此，需要可根据待修复/再生组织的类型进行加工以具有足够机械强度的细胞递送聚合物体系。还需要凝胶在与聚合物交联之前和之后均保持细胞友好的环境。理想地，一旦损伤被修复，聚合物便降解并且降解产物应完全从机体释放。 

发明内容

本发明涉及可容纳生物成分(比如细胞和生长因子)的生物相容性预聚物，并提供了使细胞在将所述预聚物递送至缺陷部位的足够长时间 段内保持活力的环境。所述预聚物适于通过注射或关节镜形式的方法进行递送并可通过辐射或其它方法进行交联而不损害存在于所述组合物中的细胞或其它组分。本发明还涉及固化的(cured)聚合物终产物，其保持生物相容性并提供足够的机械强度供细胞迁移、繁殖以及重建所述生物组织结构。 

根据本发明，提供了一种生物相容性预聚物，其包含亲水性节段和疏水性节段以及水，其中所述疏水性节段具有至少一个烯键式(ethylenically)不饱和官能团，并且至少5％的所述节段具有两个或更多个烯键式不饱和官能团。 

还提供了一种生物相容性预聚物组合物，其包含：