[发明专利]含有精神药物或GABA激动剂和有机酸的缀合物以及它们在治疗疼痛和其它CNS疾病中的用途

说明书

发明领域和背景

本发明涉及药理学领域，更特别地是，涉及疼痛的治疗。

不适当的疼痛治疗是相当普遍的并且对于患者是有害的。许多研究 已经证明了手术后和创伤疼痛、癌症疼痛和慢性非癌症疼痛的不良控 制。因此，对于能够提供高效的疼痛缓解同时减少不良影响的可能性的 药物，具有持续性的需要。

疼痛可以被分为两个主要的类别-急性疼痛或慢性疼痛，其在病因 学、病理生理学、诊断和治疗方面有所区别。急性疼痛在性质上是伤害 感受性的(即直接由局部组织伤害处产生的)。急性疼痛是对不良化学、 热或机械性刺激的正常的、可预测的生理反应，其与外科手术、创伤或 急性疾病有关。急性疼痛在正常情况下是自限性的，当产生疼痛的条件 消除时，疼痛就消失了。慢性疼痛可以被定义为持续长于组织痊愈所预 期时间的疼痛。损伤或病程能够引发慢性疼痛，但是除该引发事件之外 的其它因素也可以持续造成疼痛。慢性疼痛可以是神经病性(即由神经系 统中的原发性损伤或功能障碍引发或造成的)或伤害感受性的。

伤害感受性疼痛一般用消炎药或止痛药来治疗，然而神经病性疼痛通 常是用影响神经递质的药物治疗的。这些药物包括，例如，抗抑郁药和抗 癫痫药。罹患难治疗的神经病性疼痛的患者一般是用阿片样物质治疗的。

涉及作为疼痛的原因的复杂系统的一种神经递质是抑制性神经递 质，γ-氨基丁酸(GABA)。由于阻止通过血脑屏障的不良输送特性，GABA 没有被有效地从血流输送到脑中。因此，脑细胞几乎合成了脑中发现的 所有GABA(通过用磷酸吡哆醛使谷氨酸脱羧)。GABA通过与导致离子 通道打开的特异性膜蛋白(即GABA受体)结合来调节神经元兴奋性。氯 化物离子通过离子通道的进入导致受体细胞的超极化，因而其阻止了神 经冲动向其它细胞的传递。

虽然最经常用来治疗焦虑、肌肉痉挛和癫痫，GABA激动剂已被证 明可通过许多机理减轻疼痛的症状。例如，可以通过增强GABA传输来 减轻疼痛。这可以包括靶向GABA转移体以及GABA相关的酶和受体， 例如GABA-B受体[Frediani F.Neurol Sci.2004，Suppl 3：S161-6]。另外， GABA激动剂可以通过减低谷氨酸盐介导的兴奋性传递和/或阻碍电压 激活的离子通道来减轻疼痛。后者的作用机理是通过更新一代的抗癫痫 药，例如拉莫三嗪和加巴喷丁，在临床治疗神经病性疼痛综合征中来举 例说明的[Blackburn-Munro G.，等人，Curr Pharm Des.2005；11(23)：2961- 76]。

GABA激动剂的应用因其一般包含亲水官能团(例如自由羧基和自 由氨基)而受到限制，并因此不容易越过血脑屏障(BBB)。就此而论，为 了使GABA激动剂具有治疗效果，需要递送的创性方法(invasive methods)。然而，发现所述化合物与脂肪氨基酸或肽的化学缀合物在某 种程度上能够促进其通过BBB[Toth I.J.Drug Target.1994，2，217-39]。

尽管在开发新的化合物方面取得了相当的进展，但是系统地起作用 的GABA激动剂(例如加巴喷丁和各种苯并二氮杂类)的应用受到诸如 镇静和恶心之类的有害副作用的限制。

神经递质去甲肾上腺素和血清素在功能上抑制疼痛传递。因此，如 上所述，一元胺正调节物例如抗抑郁药和抗癫痫药也可以用于疼痛的临 床处理。

三环抗抑郁药被认为在脊髓中通过抑制去影响下行疼痛通道的甲 肾上腺素和血清素的重摄取来影响疼痛传递。另外，组胺H1-受体亲和 力(与镇静有关的)可以与抗抑郁药的镇痛作用有关。

三环抗抑郁药属于仲胺或叔胺。仲胺例如去甲替林(盐酸去甲替林) 和地昔帕明(Norpramin)显示出对去甲肾上腺素重摄取的相对选择性抑 制。叔胺例如阿米替林和丙咪嗪(盐酸丙咪嗪)显示对去甲肾上腺素和血 清素的较大程度的平衡抑制，然而，它们也具有很强的抗胆碱能副作用。 新的抗抑郁药文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta)包括对血清素和 去甲肾上腺素重摄取的平衡抑制，但是不阻滞作为典型三环副作用的起 因的其它神经受体。安非他酮(bupropion)(Wellbutrin)的作用机制是不确 定的但是涉及多巴胺摄取的阻滞。

对于神经病性和非神经病性疼痛综合症，抗抑郁药的功效差异巨 大。另外，在每一药物种类内具体药物在功效方面各不相同。