[发明专利]干粉化合物制剂及其用途

说明书

相关申请的交叉参考

[0001]本发明要求2006年9月8日提交的美国临时专利申请序列号 60/843,437的优先权，其全部引入本文作为参考。

发明背景

[0002]阿片样物质广泛应用于晚期癌症和其他末期疾病的患者以减轻 痛苦。阿片样物质是麻醉药品，其激活位于中枢神经系统的阿片受体从而 缓解疼痛。然而，阿片样物质也与中枢神经系统之外的受体反应，引起包 括便秘、恶心、呕吐、尿潴留和严重瘙痒的副作用。最显著的是在胃肠道 (GI)中的作用，其中阿片样物质抑制胃排空和肠的推进活动，从而降低肠 道运送速率而引起便秘。阿片样物质对疼痛的功效经常由于所发生的副作 用而受限，其可以使人虚弱并经常导致患者停止服用阿片类镇痛药。

[0003]除了止痛的阿片样物质导致副作用以外，研究已经表明内源性 的阿片样化合物和受体也可以影响胃肠道(GI)的活动并且可以参与动物和 人体内的肠动力和液体粘膜转运的正常调节。(Koch，T.R等人，消化系统 疾病和科学(Digestive Diseases and Sciences)1991，36，712-728；Schuller， A.G.P.等人，神经科学学会文摘(Society of Neuroscience Abstracts)1998， 24，524；Reisine，T.和Pasternak，G.，Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics第9版1996，521-555和Bagnol，D. 等人，Regul.Pept.1993，47，259-273)。因此，内源性化合物和/或受体活 动的异常生理水平可以导致肠道功能障碍。

[0004]例如，经历外科手术、特别是腹部手术的患者经常患有由天然 阿片水平的波动引起的肠功能障碍，例如术后肠梗阻。类似地，近期分娩 过的女性经常患有产后肠梗阻，其被认为是由分娩应激引起的类似的天然 阿片水平的波动造成的。与术后或产后肠梗阻相关的肠功能障碍通常可持 续3至5天，一些严重的情况下可持续一周以上。在手术后向患者给予阿 片镇痛药现在几乎是通用的做法，其可以加重肠功能障碍，从而延迟正常 肠功能的恢复、延长住院时间并且增加医疗费用。

[0005]阿片拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬已经作为拮抗阿片样物 质不期望的外周作用的方法而进行研究。然而，这些药剂不但作用于外周 阿片受体，而且作用于中枢神经系统位点，以致于其有时逆转了阿片样物 质的有益的镇痛作用，或者引起阿片脱瘾症状。用于控制阿片引起的副作 用的优选方法包括施用不易穿透血脑屏障的外周阿片拮抗化合物。例如， 已经公开了外周μ阿片拮抗剂化合物甲基纳曲酮和相关的化合物，其用于 抑制患者由阿片样物质引起的副作用(例如，便秘、瘙痒、恶心和/或呕吐)。 参见例如美国专利号5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；和Yuan， C.-S.等人，药物和酒精依赖(Drug and Alcohol Dependence)1998，52，161。

[0006]已经描述了外周μ阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮的制剂(例如参见 美国专利号6,608,075、6,274，591和6,559,158)。然而，发现在某些介质中 和某些条件下甲基纳曲酮形成降解产物。例如，参见US 2004266806A1。 希望提供能够有效递送外周的甲基纳曲酮并且在冷冻和/或室温条件下甲 基纳曲酮不会大量降解的剂型。希望提供制备适合于向需要其的患者静脉 给药的甲基纳曲酮稳定制剂的方法。也希望提供具有在室温下的固态稳定 性和向患者给药的重构稳定性的产品。

发明概述