[发明专利]N末端聚唾液酸化

权利要求书

1.一种包含蛋白质的多糖衍生物群的组合物，其中所述蛋白质为胰岛 素或胰岛素样蛋白质，所述多糖是聚唾液酸，其包含20-125个唾液酸单元， 并且其中至少85%的所述蛋白质的衍生物群仅在B链的N末端衍生化，

其中所述胰岛素样蛋白质是胰岛素在核酸或氨基酸水平上具有90%或 大于90%的序列相似性或同一性的同源物。

2.根据权利要求1的组合物，其中至少90%的所述蛋白质的衍生物群 仅在B链的N末端衍生化。

3.根据权利要求2的组合物，其中至少95%的所述蛋白质的衍生物群 仅在B链的N末端衍生化。

4.根据权利要求1的组合物，其中所述聚唾液酸基本上仅由唾液酸单元 组成。

5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中所述胰岛素或胰岛素样蛋白 质被所述多糖在所述多糖的还原末端单元衍生化。

6.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中所述多糖衍生物具有通式（I）

其中HNB衍生自B-NH₂，B-NH₂为胰岛素的或胰岛素样蛋白质的B链的N末 端；

L为一个键、一个衔接基团，或者包含一个多肽或一个合成寡聚体；

GlyO为一个唾液酸单元；

其中如果存在所述衔接基团，则其具有通式-Y-C(O)-R¹-C(O)-；

其中Y为NR²或NR²-NR²，R¹为选自以下的双官能有机基团：烷二基、亚

芳基、烷亚芳基、杂亚芳基和烷基杂亚芳基，它们中的任一种都可被羰 基、酯、硫化物、醚、酰胺和/或胺键取代和/或间断；

且R²为H或C_1-6烷基。

7.根据权利要求6的组合物，其中L是一个键或者一个基团。

8.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中所述多糖包含20-60个唾液 酸单元。

9.根据权利要求8的组合物，其中所述多糖包含40-50个唾液酸单元。

10.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中所述多糖的多分散度低于 1.3。

11.根据权利要求10的组合物，其中所述多糖的多分散度低于1.2。

12.根据权利要求11的组合物，其中所述多糖的多分散度低于1.1。

13.根据权利要求1-4任一项的组合物，所述组合物是一种药物组合物并 且包含一种或多种可药用赋形剂。

14.根据权利要求1-13任一项的组合物用于制备治疗糖尿病的药物的用 途。

15.一种用于产生胰岛素的或胰岛素样蛋白质的多糖衍生物的方法，其中 将阴离子多糖基本上仅与所述胰岛素的或胰岛素样蛋白质的B链的N末端胺 发生化学反应，所述阴离子多糖为包含20-125个唾液酸单元的聚唾液酸，其 中至少85%的衍生物群仅在所述B链的N末端衍生化，并且

其中所述胰岛素样白质是胰岛素在核酸或氨基酸水平上具有90%或大于 90%的序列相似性或同一性的同源物。

16.根据权利要求15的方法，其中至少90%的所述蛋白质的衍生物群 仅在所述B链的N末端衍生化。

17.根据权利要求16的方法，其中至少95%的所述蛋白质的衍生物群 仅在所述B链的N末端衍生化。

18.根据权利要求15的方法，其中所述阴离子多糖具有一个活性醛基， 所述醛基与所述胰岛素或胰岛素样蛋白质反应，并且在还原条件下进行所述 衍生化反应。

19.根据权利要求18的方法，其中所述活性醛基位于所述多糖的非还原 端。