[发明专利]施用长效降血糖药的方法

说明书

发明领域

本发明涉及施用长效降血糖药的方法和药物组合物，及使用具有GLP-1 活性的化合物和/或GLP-1激动剂的治疗方案。

发明背景

降血糖药可用于治疗I型和II型糖尿病，以降低血液中的葡萄糖浓度。已 有人暗示促胰岛素肽有可能成为治疗糖尿病的治疗剂。促胰岛素肽包括但不 限于肠降血糖素激素(incretin hormones)，例如胃抑制性肽(gastric inhibitory peptide，GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，及其片段、变体、和/或缀合物。 促胰岛素肽还包括例如毒蜥外泌肽(exendin)3和毒蜥外泌肽4。GLP-1是一种 由肠中的L细胞应答于食物摄取而分泌的、长36个氨基酸的肠降血糖素激素。 已经显示，GLP-1以生理性和葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌，降低胰高 血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲，和刺激β细胞增殖。在非临床实验中， GLP-1通过刺激对于葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录和通过促进β 细胞新生来提升持续的β细胞感应性(competence)(Meier等，Biodrugs.2003； 17(2)：93-102).

在健康个体中，GLP-1发挥重要的作用，即通过刺激胰腺的葡萄糖依赖 性胰岛素分泌来调节餐后血液葡萄糖水平，导致外周葡萄糖吸收升高。GLP-1 还遏制胰高血糖素分泌，导致肝葡萄糖输出降低。另外，GLP-1延迟胃排空 并减缓小肠运动，以延迟食物吸收。

在II型糖尿病(T2DM)患者中，GLP-1的正常餐后上升缺失或降低 (VilsbollT等，Diabetes.2001；50：609-613)。因而，施用外源GLP-1、肠降血糖 素激素、或肠降血糖素模拟物的一个理由是增强、替换或补充内源GLP-1， 以提高进餐相关胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、和/或减缓胃肠运动。天 然GLP-1具有很短的血清半衰期(＜5分钟)。因而，外源施用天然GLP-1作为 糖尿病的治疗性处理目前是不可行的。商品化的肠降血糖素模拟物诸如 Exenatide在给T2DM患者皮下施用(5μg或10μg BID)后通过降低 空腹和餐后葡萄糖浓度来改善血糖控制(glycemic control)。

如此，人们仍然需要开发这样的降血糖药施用方法，其中降血糖药的平 均曲线下面积(AUC)数值能够得到维持或以其它方式得到改善，从而在维持 治疗收益的同时减少所需的注射频率。

附图简要说明

图1。SEQ ID NO：1在II型糖尿病受试者中的药动学谱。血浆浓度(nM ELISA)随时间(hr)的均值(95％)图。

图2。2型糖尿病患者中SEQ ID No：1浓度-暴露(AUC(_0-无穷))根据注射部 位(腹部、腿部和臂部)和剂量的箱线图。

图3。SEQ ID NO：1。

发明概述

在本发明的一个实施方案中，提供了用于增强人体中的GLP-1活性的方 法，该方法包括给所述人体施用包含至少一种具有GLP-1活性的多肽的组合 物，其中所述多肽提供如下参数：所述多肽的最大血浆浓度为至少约0.6nM， 所述多肽在一周时间段里的曲线下面积数值为至少约3.5nM x天。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于增强有所需要的人体中的 GLP-1活性的方法，该方法包括给所述人体施用包含至少一种GLP-1激动剂 的组合物，其中所述至少一种GLP-1激动剂提供如下参数：所述至少一种 GLP-1激动剂的最大血浆浓度为至少约21.2pM；所述至少一种GLP-1激动剂 在一周时间段里的曲线下面积数值为至少约149pM x天。

定义

“GLP-1激动剂”在用于本文时意为任何能够刺激和/或具有至少一种 GLP-1活性的化合物或组合物，包括但不限于肠降血糖素激素和/或其片段、 变体和/或缀合物及肠降血糖素模拟物和/或其片段、变体和/或缀合物。