[发明专利]用CAMPATH-1H治疗多发性硬化(MS)

说明书

本发明涉及用Campath-1H治疗多发性硬化(MS)的方法，所述方法具 有明显的功效和有益的安全性，提供了可接受的效益/风险比。本发明还涉 及Campath-1H用于制备治疗多发性硬化(MS)的药物的用途。

多发性硬化(MS)是中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，其影响全世界多 达250万人。MS的发病机制仍然不清楚，但据信是起于多基因遗传易感性 的相互影响和未识别的环境因素。它在女性中的普遍性是在男性中的大约 两倍。在全世界，其患病率依地理而变化，在同一国家中依不同的种族而 变化。在远离赤道的国家如苏格兰和斯堪的纳维亚的高加索人中患病率最 高。患病高峰在三十和四十岁；在超过60岁的患者中新诊断是极为罕见的 [National Multiple Sclerosis Society，General Information，Just the Facts： 2000-2001.National Multiple Sclerosis Society；2001.]。

Campath-1H(阿仑单抗)是针对21-28kD细胞表面糖蛋白CD52的重组 DNA-源性人源化单克隆抗体。CD52是存在于至少95％的所有人外周血淋 巴细胞和单核细胞/巨噬细胞上的丰富分子(每个细胞约5×10⁵个抗体结合部 位)[Hale G.等，The CAMPATH-1 antigen(CD52).Tissue Antigens 1990；35： 118-127]。

Campath-1H公开于美国专利US 5,846,534，其中描述了与抗原CD52 有效结合的人源化抗体以及用这种抗体治疗患有淋巴恶性病的人患者的方 法。公开了用于制备和测试这种抗体的程序。

Campath-1H(阿仑单抗、或)被批准用于治疗 曾用烷化剂治疗并且氟达拉滨治疗失败的患者中的慢性B型淋巴细胞性白 血病(B-CLL)。当标示用于治疗CLL时，Campath治疗以每天2小时i.v.输 液3mg的剂量开始。当耐受Campath 3mg每日剂量时，将每日剂量升至 10mg并持续直到耐受为止。当耐受10mg剂量时，每周三次隔天(例如星 期一、星期三和星期五)给药30mg/天的Campath维持剂量，持续至多12 周(见药品说明书)。

临床研究已显示，Campath-1H抗体还在多种其它疾病中具有活性，所 述疾病包括移植物抗宿主病、器官移植排斥、类风湿性关节炎和其它自身 免疫疾病以及非霍奇金淋巴瘤和白血病[Hale G，Waldmann H.From laboratory to clinic：The story of Campath-1H in antibodies in the clinic.In： George AJT，Ureli C，ed.Methods in Molecular Medicine.Diagnostic and Therapeutic Antibodies.NJ：Humana Press；2000；40：319-323]。

Hale和Waldmann首先公开了Campah-1H在多发性硬化中的使用。在 美国专利6,120,766中，Hale和Waldmann请求保护治疗人个体中的多发性 硬化的方法，所述方法包括给药有效量的Campah-1H和有效量的甾族化合 物(例如氢化可的松或甲泼尼龙)。在该专利中，他们描述了患有慢性进展型 MS的43岁女性，她曾用高剂量i.v.甲泼尼龙(第二疗程：500mg/天，5天) 治疗过，但改善有限。该患者在12天内接受10个剂量的Campath-1H(五 天2mg/天，2天休息，然后五天10mg/天)。在给药第一个2mg和10mg 剂量的过程中，报告了作为不良事件的发热和头痛。在Campath-1H给药后 一个月和两个月时，该患者的Kurtzke神经学状态得到了改善并且所述改善 在治疗后保持了18个月。

此后，Campath-1H被用于患有原发性进展型MS和继发性进展型MS (分别为PPMS和SPMS)的患者中的多种临床研究。例如，在1994年，T. Moreau等报告了用12mg/天的Campath-1H将六名SPMS患者和1名PPMS 患者治疗10天(Lancet(1994)，344：298-301)。