[发明专利]CGRP受体拮抗剂

说明书

技术领域

[0001]本发明涉及CGRP受体拮抗剂、其药物组合物和将其用于治疗CGRP受体介导的疾病和病况的方法。

背景技术

[0002]CGRP(降钙素基因相关肽)是天然存在的37-氨基酸肽，由降钙素信使RNA的组织特异性抉择加工产生，并且广泛分布在中枢神经系统和外周神经系统中。CGRP大部分位于感觉传入神经元和中枢神经元，并且介导几种生物作用，其中包括血管舒张。CGRP表达为α-型和β-型，其在大鼠和人之中分别有-个和三个氨基酸不同。CGRP-α和CGRP-β具有类似的生物特性。当从细胞释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合引起它的生物反应，所述受体大部分与腺苷酸环化酶的激活相关。已经在几种组织和细胞(其包括脑、心血管、内皮和平滑肌起源的组织和细胞)中对CGRP受体进行了鉴定和药理学评价。

[0003]CGRP是有效的血管舒张药，其涉及脑血管障碍，诸如偏头痛和丛集性头痛的病理学。在临床研究中，在偏头痛发作期间发现在颈静脉之中存在升高水平的CGRP(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活在颅内血管平滑肌上的受体，导致血管舒张增加，这被认为是在偏头痛发作期间头痛的主要原因(Lance，HeadachePathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and NitricOxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。来自包含几个神经肽的三叉神经节的感觉纤维神经支配脑膜中动脉(在硬脑膜之中的主动脉)，所述神经肽包括CGRP。在猫中，三叉神经节的刺激导致CGRP水平增加；在人中，三叉神经系统的激活引起面部潮红和在外颈静脉之中CGRP的水平增加(Goadsby等人，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。在大鼠中，硬脑膜的电刺激增加脑膜中动脉的直径，通过预先给予CGRP(8-37)(肽CGRP拮抗剂)阻断这种效果(Williamson等人，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节刺激增加大鼠的面部血流，这被CGRP(8-37)抑制(Escott等人，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激狨猴的三叉神经节，产生面部血流增加，这可以被非-肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS阻断(Doods等人，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，所述CGRP的血管效果可以被CGRP拮抗剂减弱、预防或逆转。在最近报道的临床试验中，CGRP受体拮抗剂BIBN 4096BS被报道在治疗偏头痛的急性发作中有效(Olesen等人，N.Engl.J.Med.2004，350：1104-1110)。

[0004]已证实大鼠脑膜中动脉的CGRP介导的血管舒张敏化三叉神经尾状核的神经元(Williamson等人，The CGRP Family：CalcitoninGene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，LandesBioscience，2000，245-247)。类似地，在偏头痛期间的硬脑膜血管扩张可能敏化三叉神经神经元。某些偏头痛的相关症状，其包括外-颅疼痛和面部异常性疼痛，可以是敏化的三叉神经神经元的结果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可以有益于减弱、预防或逆转神经元敏化的效果。