[发明专利]用于治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的N-苯基-异戊二烯胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及通式(I)的N-苯基-异戊二烯胺衍生物家族，并涉及其在治疗诸如阿尔茨海默病或帕金森病等认知性、神经变性或神经元性疾病或病症中的用途。本发明还涉及包含N-苯基-异戊二烯胺衍生物的药物组合物。此外，本发明涉及所述化合物在制备用于治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的药物中的用途。

发明背景

糖原合成酶激酶3(GSK-3)是由α和β亚型构成的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其使诸如酶或转录因子等不同靶蛋白磷酸化。在细胞进程的多种信号传导途径中，如蛋白合成的启动、细胞增殖、细胞凋亡或胚胎发育，GSK-3β起重要的调控作用(Discovery and development of GSK3inhibitors for the treatment of type 2 diabetes(GSK3抑制剂在治疗2型糖尿病中的发现和进展)，Wagman et al.，Curr.Pharm.Des.2004；10(10)：1105-37)。这些调控途径中，多数调控途径的紊乱涉及人类疾病，例如帕金森病(GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventralmidbrain precursors increases differentiation into dopamine neurons(在中脑腹侧前体中GSK-3β抑制/β-连锁蛋白(β-catenin)的稳定增加了分化为多巴胺能神经元)，Castelo-Branco et al.，J Cell Sci.2004 Nov 15；117(Pt 24)：5731-7)，阿尔茨海默病，II型糖尿病，双相性精神障碍，由表达GSK3同源物的单细胞寄生虫引发的疾病(Pharmacologicalinhibitors of glycogen synthase kinases 3(糖原合成酶激酶3的药理学抑制剂)，Maijer L et al.，Trends Pharmacol.Sci.2004；25(9)：471-80)或朊病毒诱导的神经变性(Prion peptide induces neuronal cell death through apathway involving glycogen synthase kinases 3(朊病毒肽通过涉及糖原合成酶激酶3的途径引发神经元细胞死亡)，Perez M.et al.，Biochem.J.2003；372(Pt 1)：129-36)。

其中GSK-3参与的重要调控过程是Wnt途径。Wnt是富含半胱氨酸的家族并且其是在诸如细胞生长分化、迁移和命运等不同过程中用作活化剂的糖基化蛋白(The Wnts，Miller JR，Genome Biol.2002；3(1)：REVIEWS3001)。该途径的关键蛋白是β-连锁蛋白，当Wnt与其受体结合时，该β-连锁蛋白转移至核并活化不同基因。包含APC(结肠腺瘤性息肉病蛋白)和axin等蛋白的多蛋白配合物有助于促进GSK-3在β-连锁蛋白的N端区的多个位点使β-连锁蛋白磷酸化。该事件引发泛素结合至磷酸化的β-连锁蛋白以及随后其在蛋白酶体中的降解。

阿尔茨海默病(AD)是神经变性病症，其由AD患者脑内存在神经炎性斑的核中β-淀粉样蛋白沉积和异常神经原纤维缠结来表征。淀粉样β-蛋白(Aβ)是通过淀粉样β-蛋白前体(AβPP)，一种大的I型跨膜蛋白，的两次内切蛋白酶切割形成的。被称为β-分泌酶的蛋白酶在Aβ结构域的N端切割AβPP以产生可溶性AβPP和膜锚定的C端片段(CTFs)。然后，被称为γ-分泌酶的第二分泌酶在跨膜区切割CTFs以形成Aβ，其从细胞中分泌出来。鉴定能够防止或减少该事件的化合物已经成为研究治疗AD的重要目标。

其它疾病也与脑内的β淀粉样沉积的存在有关。一些实例是MCI(轻度认知损伤)；唐氏综合征；荷兰型遗传性淀粉样变脑出血；脑淀粉样血管病；其它退行性痴呆，包括混合血管和退行性起源的痴呆、帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹相关的痴呆、皮质基底核变性相关的痴呆；以及弥漫性路易体型阿尔茨海默病(参见公开US20040132782)。

BACE(β位AβPP切割酶)是具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶。BACE是在其腔内域具有典型的天冬氨酸蛋白酶基序的I型膜内在蛋白。在最适宜的酸性pH下，BACE特定地在Met-Asp位水解AβPP。BACE在脑内高度表达并且与CTFs的细胞内位点和Aβ产物共定位。BACE已成为开发治疗阿尔茨海默病的化合物的重要靶标。